Ожирение и программируемая клеточная гибель: поиск молекулярных мишеней (обзор). Часть 1: апоптоз и нетоз

Тимофеев Ю. С.; Филиппов К. Г.; Дрогашевская Н. В.; Метельская В. А.; Шептулина А. Ф.; Мамутова Э. М.; Нешкова Е. А.; Драпкина О. М.

Статья

Ожирение и программируемая клеточная гибель: поиск молекулярных мишеней (обзор). Часть 1: апоптоз и нетоз

Тимофеев Ю. С.,

Филиппов К. Г.,

Дрогашевская Н. В.,

Метельская В. А.,

Шептулина А. Ф.,

Мамутова Э. М.,

Нешкова Е. А.,

Драпкина О. М.

2026

https://doi.org/10.20996/1819-6446-2026-3324

Обзор посвящен роли программируемой клеточной гибели (ПКГ) в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним состояний. Рассмотрены основные механизмы апоптоза и нетоза в контексте патогенеза ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП). Одним из ключевых последствий избыточного накопления жировой ткани при ожирении является хроническое низкоинтенсивное воспаление. Формирование провоспалительного статуса, индуцируемый при этом клеточный стресс и дисфункция митохондрий способствуют активации сигнальных путей, которые запускают процессы ПКГ. Апоптоз адипоцитов, кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, β-клеток поджелудочной железы и гепатоцитов опосредован нарушением баланса про- и антиапоптотических белков семейства Bcl-2, активацией каспаз и вовлечен в развитие МАЖБП, сахарного диабета 2 типа, диабетической кардиомиопатии и эндотелиальной дисфункции. Описаны исследования потенциально протективных молекул (апелин-13, агомелатин) и триггеров. Важную роль в поддержании воспаления, эндотелиальной дисфункции и развитии тромботических осложнений при ожирении играет нетоз. Повышение активности маркеров нетоза: миелопероксидазы и нейтрофильной эластазы коррелирует с тяжестью ожирения, МАЖБП и микрососудистыми осложнениями, а их ингибирование на доклинических моделях восстанавливает эндотелиальную функцию. Таким образом, ключевые молекулярные факторы и сигнальные пути апоптоза и нетоза являются значимыми компонентами в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Изучение механизмов ПКГ является перспективным направлением в контексте поиска потенциальных терапевтических мишеней данных заболеваний.

Тимофеев Ю. С., Филиппов К. Г., Дрогашевская Н. В., Метельская В. А., Шептулина А. Ф., Мамутова Э. М., Нешкова Е. А., Драпкина О. М. Ожирение и программируемая клеточная гибель: поиск молекулярных мишеней (обзор). Часть 1: апоптоз и нетоз. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2026;22(1):80-89. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2026-3324

Цитирование

Список литературы

1. Баланова Ю.А., Драпкина О.М., Куценко В.А. и др. Ожирение в российской популяции в период пандемии COVID-19 и факторы, с ним ассоциированные. Данные исследования ЭССЕ-РФ3. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8S):3793. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3793..

2. Luo J, Hodge A, Hendryx M, et al. Age of obesity onset, cumulative obesity exposure over early adulthood and risk of type 2 diabetes. Diabetologia. 2020;63(3):519-27. doi:10.1007/s00125-019-05058-7.

3. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В., Бойцов С.А. Борьба с ожирением: «Золотой стандарт» и новые горизонты. РФК 2016;12(4):450-8. doi:10.20996/1819-6446-2016-12-4-450-458.

4. Лавренова Е.А., Драпкина О.М. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия. Ожирение и метаболизм. 2020;17(1):48-55. doi:10.14341/omet9759.

5. Hildebrand S, Pfeifer A. The obesity pandemic and its impact on non-communicable disease burden. Pflüg Arch. 2025;477(5):657-68. doi:10.1007/s00424-025-03066-8.

6. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Ожирение в российской популяции - распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2018;(6):123-130. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-6-123-130.

7. Iantorno M, Campia U, Di Daniele N, et al. Obesity, inflammation and endothelial dysfunction. J Biol Regul Homeost Agents. 2014;28(2):169-76. PMID: 25001649.

8. Singh R, Letai A, Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(3):175-93. doi:10.1038/s41580-018-0089-8.

9. Тимофеев Ю.С., Джиоева О.Н., Драпкина О.М. Циркулирующие биологические маркеры ожирения: на пути к системному подходу. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(4):3551. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3551.

10. Huo J, Ma Y, Liu JJ, et al. Loss of Fas apoptosis inhibitory molecule leads to spontaneous obesity and hepatosteatosis. Cell Death Dis. 2016;7(2):e2091. doi:10.1038/cddis.2016.12.

11. Мичурина С.В., Ищенко И.Ю., Архипов С.А. и др. Апоптоз в печени самцов мышей db/db при развитии ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2020;24(4):435-440, doi:10.18699/VJ20.43-o.

12. Liu Y, Yang Y, Xu C, et al. Circular RNA circGlis3 protects against islet β-cell dysfunction and apoptosis in obesity. Nat Commun. 2023;14(1):351. doi: 10.1038/s41467-023-35998-z.

13. Sinha-Hikim I, Friedman TC, Falz M, et al. Nicotine plus a high-fat diet triggers cardiomyocyte apoptosis. Cell Tissue Res. 2017;368(1):159-70. doi:10.1007/s00441-016-2536-1.

14. Oh CC, Nguy MQ, Schwenke D C, et al. p38α mitogen-activated kinase mediates cardiomyocyte apoptosis induced by palmitate. Biochem Biophys Res Commun. 2014;450(1):628-33. doi:10.1016/j.bbrc.2014.06.023.

15. Garcia VP, Fandl HK, Hijmans JG, et al. Effects of circulating endothelial microvesicles isolated from adults with obesity on endothelial cell inflammation, apoptosis, and nitric oxide production. Am J Physiol-Endocrinol Metab. 2024;326(1):E38-49. doi:10.1152/ajpendo.00139.2023.

16. Sishi B, Loos B, Ellis B, et al. Diet-induced obesity alters signalling pathways and induces atrophy and apoptosis in skeletal muscle in a prediabetic rat model: Diet-induced obesity and skeletal muscle. Exp Physiol. 2011;96(2):179-93. doi:10.1113/expphysiol.2010.054189

17. Heo JW, Yoo SZ, No MH, et al. Exercise Training Attenuates Obesity-Induced Skeletal Muscle Remodeling and Mitochondria-Mediated Apoptosis in the Skeletal Muscle. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(10):2301. doi:10.3390/ijerph15102301.

18. Tokus M, Cicek H, Ates H, et al. CYR61 as a Potential Apoptosis Biomarker in Osteoarthritis with Comorbidities. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2024;24(4):385-93. PubMed PMID: 39616508; PubMed Central PMCID: PMC11609561.

19. Ding L, Lu Z, Jiang X, et al. Obesity-derived macrophages upregulate TNF-α to induce apoptosis in glial cell via the NF-κB/PHLPP1 axis. Int Immunopharmacol. 2024;141:112962. doi:10.1016/j.intimp.2024.112962.

20. Ворожко И.В., Сенцова Т.Б., Кириллова О.О. и др. Растворимые маркеры апоптоза при пищевой непереносимости у больных ожирением. Вопросы питания. 2014;83;2:22-25, doi:10.24411/0042-8833-2014-00015.

21. Ооржак У.С., Таранушенко Т.Е., Салмина А.Б. и др. Апоптоз адипоцитов и прогрессирующие формы ожирения у детей. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(1):24-6. doi:10.14341/probl200753124-26.

22. Wang M, Chao M, Han H, et al. Hinokiflavone resists HFD-induced obesity by promoting apoptosis in an IGF2BP2-mediated Bim m6A modification dependent manner. J Biol Chem. 2024;300(9):107721. doi:10.1016/j.jbc.2024.107721.

23. Cherngwelling R, Pengrattanachot N, Swe MT, et al. Agomelatine protects against obesity-induced renal injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress/apoptosis pathway in rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;425:115601. doi:10.1016/j.taap.2021.115601.

24. Boal F, Timotin A, Roumegoux J, et al. Apelin‐13 administration protects against ischaemia/reperfusion‐mediated apoptosis through the FoxO1 pathway in high‐fat diet‐induced obesity. Br J Pharmacol. 2016;173(11):1850-63. doi:10.1111/bph.13485.

25. Altamura S, Lombardi F, Palumbo P, et al. The Evolving Role of Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Obesity and Related Diseases: Recent Insights and Advances. Int J Mol Sci. 2024;25(24):13633. doi:10.3390/ijms252413633.

26. Li J, Yin L, Chen S, et al. The perspectives of NETosis on the progression of obesity and obesity-related diseases: mechanisms and applications. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1221361. doi:10.3389/fcell.2023.1221361.

27. Masuda S, Nakazawa D, Shida H, et al. NETosis markers: Quest for specific, objective, and quantitative markers. Clin Chim Acta. 2016;459:89-93. doi:10.1016/j.cca.2016.05.029.

28. Van Der Windt DJ, Sud V, et al. Neutrophil extracellular traps promote inflammation and development of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2018;68(4):1347-60. doi:10.1002/hep.29914.

29. D’Abbondanza M, Martorelli EE, Ricci MA, et al. Increased plasmatic NETs by-products in patients in severe obesity. Sci Rep. 2019;9(1):14678. doi:10.1038/s41598-019-51220-x.

30. Dhanesha N, Jain M, Doddapattar P, et al. Cellular fibronectin promotes deep vein thrombosis in diet‐induced obese mice. J Thromb Haemost. 2021;19(3):814-21. doi:10.1111/jth.15206.

31. Wang H, Wang Q, Venugopal J, et al. Obesity-induced Endothelial Dysfunction is Prevented by Neutrophil Extracellular Trap Inhibition. Sci Rep. 2018;8(1):4881. doi:10.1038/s41598-018-23256-y.

32. Fadini GP, Menegazzo L, Rigato M, et al. NETosis Delays Diabetic Wound Healing in Mice and Humans. Diabetes. 2016;65(4):1061-71. doi:10.2337/db15-0863.

33. Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, et al. Neutrophil Elastase Increases Vascular Permeability and Leukocyte Transmigration in Cultured Endothelial Cells and Obese Mice. Cells. 2022;11(15):2288. doi:10.3390/cells11152288.

34. Ali M, Jasmin S, Fariduddin M, et al. Neutrophil elastase and myeloperoxidase mRNA expression in overweight and obese subjects. Mol Biol Rep. 2018;45(5):1245-52. doi:10.1007/s11033-018-4279-4.

35. Ong KL, Wu L, Januszewski AS, et al. The relationship of neutrophil elastase and proteinase 3 with risk factors, and chronic complications in type 2 diabetes: A Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) sub-study. Diab Vasc Dis Res. 2021;18(4):14791641211032547. doi:10.1177/14791641211032547.

36. Zheng JQ, Zhang GR, Li J, et al. Neutrophil elastase inhibitor suppresses oxidative stress in obese asthmatic rats by activating Keap1/Nrf2 signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(1):361-9. doi:10.26355/eurrev_201901_16784.

37. Xia Y, Lan J, Yang J, et al. Saturated fatty acid-induced neutrophil extracellular traps contribute to exacerbation and biologic therapy resistance in obesity-related psoriasis. Cell Mol Immunol. 2025 Apr 1;22(6):597–611. doi:10.1038/s41423-025-01278-7.

38. Van Der Windt DJ, Sud V, et al. Neutrophil extracellular traps promote inflammation and development of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2018;68(4):1347-60. DOI:10.1002/hep.29914.

39. D’Abbondanza M, Martorelli EE, Ricci MA, et al. Increased plasmatic NETs by-products in patients in severe obesity. Sci Rep. 2019;9(1):14678. DOI:10.1038/s41598-019-51220-x.

40. Dhanesha N, Jain M, Doddapattar P, et al. Cellular fibronectin promotes deep vein thrombosis in diet‐induced obese mice. J Thromb Haemost. 2021;19(3):814-21. DOI:10.1111/jth.15206.

41. Wang H, Wang Q, Venugopal J, et al. Obesity-induced Endothelial Dysfunction is Prevented by Neutrophil Extracellular Trap Inhibition. Sci Rep. 2018;8(1):4881. DOI:10.1038/s41598-018-23256-y.

42. Fadini GP, Menegazzo L, Rigato M, et al. NETosis Delays Diabetic Wound Healing in Mice and Humans. Diabetes. 2016;65(4):1061-71. DOI:10.2337/db15-0863.

43. Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, et al. Neutrophil Elastase Increases Vascular Permeability and Leukocyte Transmigration in Cultured Endothelial Cells and Obese Mice. Cells. 2022;11(15):2288. DOI:10.3390/cells11152288.

44. Ali M, Jasmin S, Fariduddin M, et al. Neutrophil elastase and myeloperoxidase mRNA expression in overweight and obese subjects. Mol Biol Rep. 2018;45(5):1245-52. DOI:10.1007/s11033-018-4279-4.

45. Ong KL, Wu L, Januszewski AS, et al. The relationship of neutrophil elastase and proteinase 3 with risk factors, and chronic complications in type 2 diabetes: A Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) sub-study. Diab Vasc Dis Res. 2021;18(4):14791641211032547. DOI:10.1177/14791641211032547.

46. Zheng JQ, Zhang GR, Li J, Bi HW. Neutrophil elastase inhibitor suppresses oxidative stress in obese asthmatic rats by activating Keap1/Nrf2 signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(1):361-9. DOI:10.26355/eurrev_201901_16784.

47. Xia Y, Lan J, Yang J, et al. Saturated fatty acid-induced neutrophil extracellular traps contribute to exacerbation and biologic therapy resistance in obesity-related psoriasis. Cell Mol Immunol. 2025;22(6):597-611. DOI:10.1038/s41423-025-01278-7.

Документы

Источник

Информация

Автор

Тимофеев Ю. С. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Филиппов К. Г. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Дрогашевская Н. В. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Метельская В. А. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Шептулина А. Ф. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Мамутова Э. М. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Нешкова Е. А. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Драпкина О. М. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Название журнала

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии

Ключевые слова

Статья