Статья
Полнофеномные исследования ассоциаций как исследовательский инструмент для выявления новых патогенетических связей
Накопление биообразцов, связанных с большими массивами клинических данных (данные электронных медицинских карт, эпидемиологических и других крупномасштабных исследований), сделало возможным проведение исследований, направленных на изучение ассоциаций между генетическими вариантами и фенотипами, в частности полнофеномных исследований ассоциаций (PheWAS), изначально разработанных для проверки одного или нескольких генетических вариантов, связанных с заболеванием или клиническим симптомом, на предмет ассоциаций с другими фенотипами. PheWAS позволяют выявлять новые генетические и фенотипические ассоциации, дифференцировать истинную плейотропию и клиническую коморбидность, выделять новые подтипы заболеваний, а также находить новые мишени для лекарств. Будущие усилия, направленные на интеграцию широкого и надежного сбора фенотипических данных, а также усовершенствование инструментов для проведения PheWAS создадут ценный ресурс для более эффективного анализа генома и фенома, что приведет к новым открытиям в персонализированной медицине.
1. Denny JC, Ritchie MD, Basford MA, et al. PheWAS: demonstrating the feasibility of a phenome-wide scan to discover gene-disease associations. Bioinformatics. 2010;26(9):1205-10. doi:10.1093/BIOINFORMATICS/BTQ126.
2. Denny JC, Bastarache L, Roden DM. Phenome-Wide Association Studies as a Tool to Advance Precision Medicine. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2016;17(1):353-73. doi:10.1146/annurevgenom-090314-024956.
3. Liu TY, Liao WL, Wang TY, et al. Genome-wide association study of hyperthyroidism based on electronic medical record from Taiwan. Front Med. 2022;9. doi:10.3389/fmed.2022.830621.
4. Liu S, Crawford DC. Maturation and application of phenomewide association studies. Trends Genet. 2022;38(4):353-63. doi:10.1016/j.tig.2021.12.002.
5. Wang L, Zhang X, Meng X, et al. Methodology in phenomewide association studies: a systematic review. J Med Genet. 2021;58(11):720-8. doi:10.1136/jmedgenet-2021-107696.
6. Roden DM. Phenome‐wide association studies: a new method for functional genomics in humans. J Physiol. 2017;595(12):4109-15. doi:10.1113/JP273122.
7. Verma A, Verma SS, Pendergrass SA, et al. eMERGE PhenomeWide Association Study (PheWAS) identifies clinical associations and pleiotropy for stop-gain variants. BMC Med Genomics. 2016; 9(S1):32. doi:10.1186/s12920-016-0191-8.
8. Wu P, Gifford A, Meng X, et al. Mapping ICD-10 and ICD-10-CM Codes to Phecodes: Workflow Development and Initial Evaluation. JMIR Med Informatics. 2019;7(4):e14325. doi:10.2196/14325.
9. Passero K, He X, Zhou J, et al. Phenome-wide association studies on cardiovascular health and fatty acids considering phenotype quality control practices for epidemiological data. Pac Symp Biocomput. 2020;25:659-70.
10. Verma A, Bradford Y, Dudek S, et al. A simulation study investigating power estimates in phenome-wide association studies. BMC Bioinformatics. 2018;19(1):120. doi:10.1186/s12859-018-2135-0.
11. Bastarache L, Denny JC, Roden DM. Phenome-Wide Association Studies. JAMA. 2022;327(1):75. doi:10.1001/jama.2021.20356.
12. Hebbring SJ. The challenges, advantages and future of phenomewide association studies. Immunology. 2014;141(2):157-65. doi:10.1111/imm.12195.
13. Pendergrass SA, Brown-Gentry K, Dudek S, et al. Phenome-Wide Association Study (PheWAS) for Detection of Pleiotropy within the Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) Network. Gibson G, ed. PLoS Genet. 2013;9(1):e1003087. doi:10.1371/journal.pgen.1003087.
14. Evangelou E, Ioannidis JPA. Meta-analysis methods for genomewide association studies and beyond. Nat Rev Genet. 2013; 14(6):379-89. doi:10.1038/nrg3472.
15. Simonti CN, Vernot B, Bastarache L, et al. The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals. Science. 2016;351(6274):737-41. doi:10.1126/science.aad2149.
16. Thériault S, Dina C, Messika-Zeitoun D, et al. Genetic Association Analyses Highlight IL6, ALPL, and NAV1 As 3 New Susceptibility Genes Underlying Calcific Aortic Valve Stenosis. Circ Genomic Precis Med. 2019;12(10):e002617. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002617.
17. Leppert B, Millard LAC, Riglin L, et al. A cross-disorder PRSpheWAS of 5 major psychiatric disorders in UK Biobank. Zhu X, ed. PLOS Genet. 2020;16(5):e1008185. doi:10.1371/journal.pgen.1008185.
18. Плотников Д. Ю. Менделевская рандомизация: применение генетической информации в эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2023; 9(2):158-72. doi:10.18413/2658-6533-2023-9-2-0-1.
19. Reay WR, Kiltschewskij DJ, Di Biase MA, et al. Genetic influences on circulating retinol and its relationship to human health. Nat Commun. 2024;15(1):1490. doi:10.1038/s41467-024-45779-x.
20. Lumsden AL, Mulugeta A, Zhou A, Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. eBioMedicine. 2020;59:102954. doi:10.1016/j.ebiom.2020.102954.
21. Namjou B, Marsolo K, Caroll RJ, et al. Phenome-wide association study (PheWAS) in EMR-linked pediatric cohorts, genetically links PLCL1 to speech language development and IL5-IL13 to Eosinophilic Esophagitis. Front Genet. 2014;5. doi:10.3389/fgene.2014.00401.
22. Denny JC, Bastarache L, Ritchie MD, et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 2013;31(12):1102-11. doi:10.1038/nbt.2749.
23. Li X, Meng X, He Y, et al. Genetically determined serum urate levels and cardiovascular and other diseases in UK Biobank cohort: A phenome-wide mendelian randomization study. Rahimi K, ed. PLOS Med. 2019;16(10):e1002937. doi:10.1371/journal.pmed.1002937.
24. Zheutlin AB, Dennis J, Karlsson Linnér R, et al. Penetrance and Pleiotropy of Polygenic Risk Scores for Schizophrenia in 106,160 Patients Across Four Health Care Systems. Am J Psychiatry. 2019;176(10):846-55. doi:10.1176/appi.ajp.2019.18091085.
25. Safarova MS, Satterfield BA, Fan X, et al. A phenome-wide association study to discover pleiotropic effects of PCSK9, APOB, and LDLR. NPJ Genomic Med. 2019;4(1):3. doi:10.1038/s41525019-0078-7.
26. Nam Y, Jung SH, Yun JS, et al. Discovering comorbid diseases using an inter-disease interactivity network based on biobankscale PheWAS data. Wren J, ed. Bioinformatics. 2023;39(1). doi:10.1093/bioinformatics/btac822.
27. Prinzbach A, Moosavinasab S, Rust S, et al. Comorbidities in Childhood Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(4):488-93. doi:10.1097/MPG.0000000000002020.
28. Chen SY, Chen YC, Liu TY, et al. Novel Genes Associated With Atrial Fibrillation and the Predictive Models for AF Incorporating Polygenic Risk Score and PheWAS-Derived Risk Factors. Can J Cardiol. 2024;40(11):2117-27. doi:10.1016/j.cjca.2024.07.029.
29. Larsson SC, Wang L, Li X, Jiang F, Chen X, Mantzoros CS. Circulating lipoprotein(a) levels and health outcomes: Phenomewide Mendelian randomization and disease-trajectory analyses. Metabolism. 2022;137:155347. doi:10.1016/j.metabol.2022.155347.
30. Liu J, de Vries PS, Del Greco MF, et al. A multi-omics study of circulating phospholipid markers of blood pressure. Sci Rep. 2022;12(1):574. doi:10.1038/s41598-021-04446-7.
31. Millwood IY, Bennett DA, Walters RG, et al. A phenome-wide association study of a lipoprotein-associated phospholipase A 2 loss-of-function variant in 90 000 Chinese adults. Int J Epidemiol. 2016;45(5):1588-99. doi:10.1093/ije/dyw087.
32. Meng X, Li X, Timofeeva MN, et al. Phenome-wide Mendelianrandomization study of genetically determined vitamin D on multiple health outcomes using the UK Biobank study. Int J Epidemiol. 2019;48(5):1425-34. doi:10.1093/ije/dyz182.
33. Jerome RN, Joly MM, Kennedy N, et al. Leveraging Human Genetics to Identify Safety Signals Prior to Drug Marketing Approval and Clinical Use. Drug Saf. 2020;43(6):567-82. doi:10.1007/s40264-020-00915-6.
34. Diogo D, Tian C, Franklin CS, et al. Phenome-wide association studies across large population cohorts support drug target validation. Nat Commun. 2018;9(1):4285. doi:10.1038/s41467018-06540-3.
35. Jerome RN, Pulley JM, Roden DM, et al. Using Human "Experiments of Nature" to Predict Drug Safety Issues: An Example with PCSK9 Inhibitors. Drug Saf. 2018;41(3):303-11. doi:10.1007/s40264-017-0616-0.