Неиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕ

Цель. Оценка безопасности и эффективности однократного внутривенного болюсного введения неиммуногенной стафилокиназы в сравнении с алтеплазой у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии и с гемодинамической нестабильностью. Неиммуногенная стафилокиназа — модифицированная рекомбинантная стафилокиназа с низкой иммуногенностью, высокой тромболитической активностью и фибринселективностью.Материал и методы. Многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование ФОРПЕ в двух параллельных группах проведено в 23 клинических центрах России. В исследование включено 310 пациентов в возрасте от 18 лет и старше с гемодинамической нестабильностью и верифицированным диагнозом массивная тромбоэмболия легочной артерии по данным мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий и дисфункцией правого желудочка по эхокардиографии. Пациенты были рандомизированы в группы неиммуногенной стафилокиназы (15 мг) либо алтеплазы (100 мг), оба препарата вводились внутривенно. Последовательность рандомизации была создана независимым специалистом по биостатистике с использованием случайных чисел, сгенерированных компьютером. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. Исследование носило открытый характер, сотрудники отделения неотложной помощи, исследователи и пациенты были осведомлены о назначаемом препарате. Первичной конечной точкой эффективности была смерть от всех причин в течение 7 дней после рандомизации. Граница "не меньшей эффективности" была установлена в размере 10% для разницы в смертности от всех причин в течение 7 дней после рандомизации между сравниваемыми группами. Проверку гипотезы "не меньшей эффективности" проводили с помощью t-критерия Уэлча для первичной конечной точки эффективности. Вторичные точки эффективности анализировались как в популяции "по намерению лечить", так и в популяции "по протоколу".Результаты. Из 348 пациентов, скринированных в период с 25 декабря 2020г по 31 июля 2023г, в исследование были включены 310 (89%). 155 (50%) пациентов были рандомизированы в группу неиммуногенной стафилокиназы и 155 (50%) — в группу алтеплазы. В группе неиммуногенной стафилокиназы первичная конечная точка эффективности — смерть от всех причин в течение 7 дней — составила 2% в популяции "по намерению лечить" и 2% в популяции "по протоколу", тогда как в группе алтеплазы — 3% (отношение шансов (ОШ) 0,75, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,11-4,49; p=1,00) и 3% (ОШ 0,75, 95% ДИ: 0,11-4,52; p=1,00), соответственно. Разница в первичной конечной точке эффективности составила 0,6% (95% ДИ: -2,8 — -4,0) в популяции "по намерению лечить" и 0,6% (95% ДИ: -2,9 — -4,2) в популяции "по протоколу". Таким образом, нижний предел 95% ДИ не пересекал границу "не меньшей эффективности" (p<0,001). В группе неиммуногенной стафилокиназы не зарегистрировано ни одного случая геморрагического инсульта, тогда как в группе алтеплазы было 3 случая (2%) геморрагического инсульта (р=0,25). У 11 пациентов (7%) в группе неиммуногенной стафилокиназы наблюдались серьезные нежелательные явления по сравнению с 12 пациентами (8%) в группе алтеплазы (p=1,00).Заключение. Неиммуногенная стафилокиназа не менее эффективна, чем алтеплаза, в лечении пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью, и имеет более высокий профиль безопасности. В будущем необходимы наблюдательные исследования неиммуногенной стафилокиназы для продолжения оценки ее безопасности и эффективности. Учитывая высокую безопасность и эффективность неиммуногенной стафилокиназы, целесообразно исследование ее применения у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска.

Кириенко А. И., Леонтьев С. Г., Яровая Е. Б., Константинов С. Л., Орлов Б. Б., Мерай Имад , Дупляков Д. В., Олейников В. Е., Васильева Е. Ю., Пономарев Э. А., Прибылов С. А., Комарова А. Г., Бобков В. В., Рабинович Р. М., Клейн Г. В., Шогенов З. С., Карабач Ю. В., Золкин В. Н., Кулабухов В. В., Кашталап В. В., Линев К. А., Стрябкова Г. И., Яснопольская Н. В., Толмачева В. Ю., Чефранова Ж. Ю., Лыков Ю. А., Панина Е. С., Соловьева Н. В., Рыбин Е. В., Фурман Н. В., Кулибаба Е. В., Макухин В. В., Колединский А. Г., Муллова И. С., Черепанова Н. А., Павлова Т. В., Саввинова П. П., Либов И. А., Игошин А. С., Богомазов И. Ю., Печерина Т. Б., Люднев Л. О., Власов П. Н., Авдеева И. В., Максимов Д. Б., Комиссарова Е. В., Иванов В. С., Вязова Н. Л., Вышлов Е. В., Куртасов Д. С., Куценко В. А., Ивлев О. Е., Сопленкова А. Г., Терещенко С. Н., Явелов И. С., Шахнович Р. М., Эрлих А. Д., Талибов О. Б., Семенов А. М., Семенов М. П., Иванов С. В., Ромашова Ю. А., Береговых В. В., Арчаков А. И., Маркин С. С. Неиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕ. Российский кардиологический журнал. 2024;29(11):6157. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-6157

Цитирование

Список литературы

1. Никулина Н. Н., Тереховская Ю. В. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии в современном мире: анализ заболеваемости, смертности и проблем их изучения. Российский кардиологический журнал. 2019;(6):103-8. doi:10.15829/1560-4071-2019-6-103-108.

2. Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epidemiologic aspects. Circ Res. 2016;118:1340-7. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.306841.

3. Дупляков Д. В., Павлова Т. В., Муллова И. С. и др. Различия в клинической картине и ведении пациентов с подтвержденной и неподтвержденной тромбоэмболией легочной артерии. Российский кардиологический журнал. 2015;(3):18-24. doi:10.15829/1560-4071-2015-3-18-24.

4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Под ред. акад. РАН Л. А. Бокерия, акад. РАН И. И. Затевахина, акад. РАН А. И. Кириенко. Флебология. 2015;9(2):1-52.

5. Zuo Z, Yue J, Dong BR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4:CD004437. doi:10.1002/14651858.CD004437.

6. Gupta R, Fortman DD, Morgenstern DR, Cooper CJ. Short- and long-term mortality risk after acute pulmonary embolism. Curr Card Rep. 2018;20:135. doi:10.1007/s11886-018-1084-6.

7. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370:1402-11. doi:10.1056/NEJMoa1302097.

8. Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nat Med. 1998;4:279-84. doi:10.1038/nm0398-279.

9. Christener RB, Boyle MD. Role of Staphylokinase in the acquisition of plasmin-(ogen) dependent enzymatic activity by Staphylococci. J Infect Dis. 1986;173:104-12. doi:10.1093/infdis/173.1.104.

10. Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs. Am J Med. 2000;109:52-8. doi:10.1016/s0002-9343(00)00380-6.

11. Toul M, Nikitin D, Marek M, et al. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase. ACS Catal. 2022;12:3807-14. doi:10.1021/acscatal.1c05042.

12. Маркин С. С., Семенов А. М., Марков В. А. и др. Клиническое исследование отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® (III фаза). Вестник РУДН, серия Медицина. 2012;1:105-10.

13. Марков В. А., Дупляков Д. В., Константинов С. Л. и др. Фортелизин® в сравнении с Метализе® при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного исследования ФРИДОМ1. Российский кардиологический журнал. 2018;(11):110-6. doi:10.15829/1560-4071-2018-11-110-116.

14. Марков В. А., Дупляков Д. В., Константинов С. Л. и др. Расширенные результаты применения лекарственного препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1 и реальной клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(8):5178. doi:10.15829/1560-4071-2022-5178.

15. Gusev EI, Martynov MYu, Nikonov AA, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20:721-8. doi:10.1016/S1474-4422(21)00210-6.

16. Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Шамалов Н. А. и др. Неиммуногенная стафилокиназа — новый тромболитический препарат в лечении ишемического инсульта (результаты исследования ФРИДА). Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2022;122(7):56-65. doi:10.17116/jnevro202212207156.

17. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41:543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405.

18. Кириенко А. И., Яровая Е. Б., Куценко В. А. и др. Неиммуногенная стафилокиназа в сравнении с алтеплазой у пациентов с массивной ТЭЛА: протокол многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования ФОРПЕ. Флебология. 2022;16(2):114-21. doi:10.17116/flebo202216021114.

19. Donzé J, Gal G, Fine MJ, et al. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index: A clinical prognostic model for pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;100:943-8. doi:10.1160/th08-05-0285.

20. Qanadli SD, Hajjam ME, Vieillard-Baron A, et al. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography. Am J Roentgenol. 2001;176:1415-20. doi:10.2214/ajr.176.6.1761415.

21. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123:2736-47. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.

22. Olin JW. Pulmonary embolism. Rev Cardiovasc Med. 2002;3:S68-75.

23. de Bonis S, Rendina D, Vargas G, et al. Predictors of in-hospital and long-term clinical outcome in elderly patients with massive pulmonary embolism receiving thrombolytic therapy. J Am Geriatr Soc. 2008;56:2273-7. doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02012.x.

24. Capstick T, Henry MT. Efficacy of thrombolytic agents in the treatment of pulmonary embolism. Eur Resp J. 2005;26:864-74. doi:10.1183/09031936.05.00002505.

25. Cate VT, Prochaska JH, Schulz A. Clinical profile and outcome of isolated pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2023;59:101973. doi:10.1016/j.eclinm.2023.101973.

26. Kirienko AI, Leontyev SG, Tereschenko SH, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE. J Thromb Haemost. 2024;S1538-7836(24)00624-X. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.035.

27. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2015;36(10): 605-14. doi:10.1093/eurheartj/ehu218.

28. Urokinase Pulmonary Embolism Trial Study Group. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA. 1970;214:2163-72. doi:10.1001/jama.1970.03180120035007.

29. Ly B, Arnesen H, Eie H, Hol R. A controlled clinical trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand. 1978;203:465-70. doi:10.1111/j.0954-6820.1978.tb14909.x.

30. Dotter CT, Seaman AJ, Rosch J, Porter JM. Streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism: a randomised comparison. Vascu Surg. 1979;13:42-52. doi:10.1177/153857447901300107.

31. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002;347: 1143-50. doi:10.1056/NEJMoa021274.

32. Sanchez O, Charles-Nelson A, Ageno W, et al. Reduced-Dose Intravenous Thrombolysis for Acute Intermediate-High-risk Pulmonary Embolism: Rationale and Design of the Pulmonary Embolism International THrOmbolysis (PEITHO)-3 trial. Thromb Haemost. 2022; 22(5):857-66. doi:10.1055/a-1653-4699.

33. Кононов С. К., Соловьёв О. В., Метелев И. С. и др. Тромбоэмболия легочной артерии у пациента с вирусной пневмонией: если не COVID-19, то грипп H1N1: на примере двух клинических случаев. Российский кардиологический журнал. 2024;29(3S):5821. doi:10.15829/1560-4071-2024-5821.

34. Черепанова Н. А., Подлипаева А. А., Андреева Е. С. и др. Тромболитическая терапия в сравнении с нефракционированным гепарином в лечении гемодинамически стабильных пациентов с тромбоэмболией легочной артерии: систематический обзор и метаанализ. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S):5120. doi:10.15829/1560-4071-2022-5120.

Источник

Информация

Автор

Кириенко А. И. ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Леонтьев С. Г. ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Яровая Е. Б. ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Константинов С. Л. ОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа
Орлов Б. Б. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗМ
Мерай Имад Университетская клиническая больница им. В.В. Виноградова — филиал ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы
Дупляков Д. В. ГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова
Олейников В. Е. ГБУЗ Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко; ФГБОУ ВО Пензенский государственный университет
Васильева Е. Ю. ГБУЗ Городская клиническая больница им. И.В. Давыдовского ДЗМ
Пономарев Э. А. ГБУЗ Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25
Прибылов С. А. ОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа; ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет
Комарова А. Г. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ
Бобков В. В. ГБУЗ ТО Областная клиническая больница
Рабинович Р. М. ГБУЗ ТО Областная клиническая больница
Клейн Г. В. ГОБУЗ Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина
Шогенов З. С. ГБУЗ Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ
Карабач Ю. В. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ
Золкин В. Н. ГБУЗ Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева ДЗМ
Кулабухов В. В. ГБУЗ Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ
Кашталап В. В. ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
Линев К. А. КГБУЗ Красноярская краевая клиническая больница
Стрябкова Г. И. ОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа
Яснопольская Н. В. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗМ
Толмачева В. Ю. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗМ
Чефранова Ж. Ю. ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Лыков Ю. А. ОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа
Панина Е. С. ФГБОУ ВО Пензенский государственный университет; ГБУЗ Клиническая больница № 6 им. Г.А. Захарьина
Соловьева Н. В. СПБ ГБУЗ Городская Мариинская больница
Рыбин Е. В. СПБ ГБУЗ Елизаветинская больница
Фурман Н. В. ГУЗ Областной клинический кардиологический диспансер
Кулибаба Е. В. ГБУЗ ВО Городская клиническая больница № 4
Макухин В. В. ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет; ГБУЗ Выселковская центральная районная больница им. В.Ф. Долгополова
Колединский А. Г. ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы; ГБУЗ МО Сергиево-Посадская краевая клиническая больница
Муллова И. С. ГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова
Черепанова Н. А. ГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова
Павлова Т. В. ГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова
Саввинова П. П. ГБУЗ Городская клиническая больница им. И.В. Давыдовского ДЗМ
Либов И. А. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ
Игошин А. С. ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ
Богомазов И. Ю. ГБУЗ Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева ДЗМ
Печерина Т. Б. ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
Люднев Л. О. КГБУЗ Красноярская краевая клиническая больница
Власов П. Н. КГБУЗ Красноярская краевая клиническая больница
Авдеева И. В. ГБУЗ Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко; ФГБОУ ВО Пензенский государственный университет
Максимов Д. Б. ГБУЗ Клиническая больница № 6 им. Г.А. Захарьина
Комиссарова Е. В. ГБУЗ Клиническая больница № 6 им. Г.А. Захарьина
Иванов В. С. СПБ ГБУЗ Елизаветинская больница
Вязова Н. Л. ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы
Вышлов Е. В. ГБУЗ МО Сергиево-Посадская краевая клиническая больница
Куртасов Д. С. ГБУЗ МО Сергиево-Посадская краевая клиническая больница
Куценко В. А. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины
Ивлев О. Е. ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины
Сопленкова А. Г. ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины
Терещенко С. Н. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова
Явелов И. С. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины
Шахнович Р. М. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова
Эрлих А. Д. ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Талибов О. Б. ФГБОУ ВО Российский университет медицины
Семенов А. М. ООО "СупраГен"
Семенов М. П. ООО "СупраГен"
Иванов С. В. ООО "СупраГен"; ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича
Ромашова Ю. А. ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича
Береговых В. В. ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича
Арчаков А. И. ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича
Маркин С. С. ООО "СупраГен"; ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича

Название журнала

Российский кардиологический журнал

Ключевые слова

Статья