Цель. Изучение влияния полиморфных маркеров генов CYP3A4*22 (c.522-191C>T, rs35599367), CYP3A5*3 (c.219-237A>G, rs776746), ABCB1 rs1045642 (c.3435T>C) и rs4148738 (c.2692-2236C>T) на плазменную концентрацию апиксабана, на изменение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и развитие кровотечений у пациентов, принимающих апиксабан.Материал и методы. В исследование включены 108 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и тромбозом глубоких вен (ТГВ), получающих апиксабан в терапевтических дозах. Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Измерение концентраций апиксабана проводилось с помощью масс-спектрометра с ионизацией электроспреем в режиме положительной ионизации. Поскольку суточная доза апиксабана была различной (5, 10 и 20 мг в сутки), остаточная равновесная концентрация (Сmin,ss) апиксабана была скорректирована относительно суточной дозы лекарственного средства (Сmin,ss/D). Показатели ПВ и АЧТВ определялись с помощью автоматического анализатора-коагулометра Destiny Max (Tcoag, Ирландия). Статистическая обработка проводилась в программе SPSS Statistics 20.0.Результаты. У пациентов с генотипом СТ ABCB1 (rs4148738) C>T значение Сmin,ss /D, было выше, чем у пациентов с генотипом TT (6,23 [4;13] против 5,77 [4;17] p=0,018). Не было обнаружено статистически значимых ассоциаций между носительством полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T и значением Сmin,ss/D апиксабана. Также не было обнаружено статистически значимого влияния носительства полиморфизмов rs35599367, rs776746, rs4148738, rs4148642 и вышеуказанных генов на риски развития геморрагических осложнений. Однако, было установлено влияние полиморфизма ABCB1 (rs1045642) C>T на значение ПВ (у носителей генотипа TT ABCB1 (rs1045642) C>T значение ПВ было статистически значимо выше, чем у генотипа CT (17,0 [40;112] против 14,9 [35;132]), p=0,044).Заключение. Было обнаружено, что у пациентов с генотипом СТ ABCB1 (rs4148738) C>T значение Сmin,ss /D, было выше, чем у пациентов с генотипом TT. При этом носительство полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T не влияло на фармакокинетику апиксабана и риски развития кровотечений. Также выявлено влияние полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642) C>T на значение ПВ.
1. Chaudhary R, Sharma T, Garg J, et al. Direct oral anticoagulants: a review on the current role and scope of reversal agents. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):271-286. DOI:10.1007/s11239-019-01954-2
2. Thompson LE, Davis BH, Narayan R, et al. Personalizing Direct Oral Anticoagulant Therapy for a Diverse Population: Role of Race, Kidney Function, Drug Interactions, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(3):585-599. DOI:10.1002/cpt.2714.
3. Bounameaux H, Reber G. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. Against. J Thromb Haemost. 2010;8(4):627-630. DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.03759.x.
4. Barnes GD, Lucas E, Alexander GC, Goldberger ZD. National Trends in Ambulatory Oral Anticoagulant Use. Am J Med. 2015;128(12):1300-5.e2. DOI:10.1016/j.amjmed.2015.05.044.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883- 91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.
7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.
8. van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968-1975. DOI:10.1182/blood-2014-04-571232.
9. Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, et al. Emergency Visits for Oral Anticoagulant Bleeding. J Gen Intern Med. 2020;35(1):371-373. DOI:10.1007/s11606-019-05391-y.
10. Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013-2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. DOI:10.1001/jama.2016.16201.
11. Attelind S, Hallberg P, Wadelius M, et al. Genetic determinants of apixaban plasma levels and their relationship to bleeding and thromboembolic events. Front Genet. 2022;13:982955. DOI:10.3389/fgene.2022.982955.
12. Foerster KI, Hermann S, Mikus G, Haefeli WE. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):967-980. DOI:10.1007/s40262-020-00879-x.
13. Ahmed S, Zhou Z, Zhou J, Chen SQ. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016;14(5):298-313. DOI:10.1016/j.gpb.2016.03.008.
14. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, Frost CE. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265-1279. DOI:10.1007/s40262-019-00775-z.
15. Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-26. DOI:10.1016/j.thromres.2016.07.005.
16. Ueshima S, Hira D, Fujii R, et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329-336. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.
17. Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.
18. Wu T, Wu S, Li L, et al. The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation. Hum Genomics. 2023;17(1):59. DOI:10.1186/s40246-023-00506-3.
19. Rodriguez S, Gaunt TR, Day INM. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-514. DOI:10.1093/aje/kwn359.
20. Сычев И.Н., Федина Л.В., Осипов А.С., et al. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на антикоагулянтное действие апиксабана: результаты пилотного исследования. Медицинский Совет. 2021;(4):41-46. DOI:10.21518/2079-701X-2021-4-41-46.
21. Raymond J, Imbert L, Cousin T, et al. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. DOI:10.3390/jpm11010037.
22. Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, et al. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768-776. DOI:10.1002/cpt.2316.
23. Shou W, Wang D, Zhang K, et al. Gene-wide characterization of common quantitative trait loci for ABCB1 mRNA expression in normal liver tissues in the Chinese population. PLoS One. 2012;7:e46295. DOI:10.1371/journal.pone.0046295.
24. Kryukov AV, Sychev DA, Andreev DA, et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43-49. DOI:10.2147/PGPM.S157111.
25. Conway SE, Hwang AY, Ponte CD, et al. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Pharmacotherapy 2017;37(2):236-248. DOI:10.1002/phar.1884.
