Цель. Изучить взаимосвязь между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367) и CУP2J2 (rs890293) и остаточной равновесной концентрацией (Сmin,ss) ривароксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) 3 и 4 стадий.Материал и методы. В исследование включены123 пациента в возрасте от 52 до 97 лет (медиана возраста 82 года) с ФП в сочетании с ХБП 3 и 4 стадий. Выполнены фармакокинетическое и фармакогенетическое тестирования.Результаты. Сmin,ss и остаточная концентрация, скорректированная по дозе (Сmin,ss/D) ривароксабана были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипом СТ по полиморфному варианту rs 1045642 гена ABCB1 (Сmin,ss 60,5 [36,7;173] нг/мл и 54,8 [23,1;97,3] нг/мл, соответственно, р=0,016; Сmin,ss/D 4,06 [2,3;8,1] нг/мл/мг и 2,2 [1,1;4,9] нг/мл/мг, соответственно, р=0,006). У пациентов, имеющих Т аллель (генотипы СТ и ТТ), по сравнению с носителями генотипа СС, Сmin,ss и Сmin,ss/D были статистически значимо выше (Сmin,ss 60,5 [36,7;173] нг/мл и 45,8 [20,9;82,3] нг/мл, соответственно, р=0,029; Сmin,ss/D 4,06 [2,3;8,1] нг/мл/мг и 2,6 [1,2;4,8] нг/мл/мг, соответственно, р=0,014). Также Сmin,ss и Сmin,ss/D были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному варианту rs2032582 гена ABCB1, чем у пациентов с генотипом GG (р=0,02 и р=0,016, соответственно). Сmin,ss и Сmin,ss/D у носителей аллеля Т (генотипы GT и ТТ) были статистически значимо выше, чем у гомозигот по аллелю Т (Сmin,ss 57,1 [27,7;106,0] нг/мл против 37,6 [18,6;61,7] нг/мл, соответственно, р=0,024; Сmin,ss/D 3,6[1,7;7,4] нг/мл/мг против 2,3 [1,1;4,09] нг/мл/мг, соответственно, р=0,032). Не было выявлено разницы Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана при сравнении генотипов TC, CC и ТТ полиморфизма rs1128503 гена ABCB1. При сравнении Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана среди носителей генотипов AG и GG полиморфизма rs776746 гена CYP3A56986A>G не было выявлено статистической значимости (p>0,05). Также не обнаружено разницы Сmin,ss и Сmin,ss/D при сравнении носистелей генотипов CC и CТ полиморфизма rs35599367 гена CYP3A4, и носителей СС и АС полиморфизма rs890293 гена CYP2J2 (p>0,05).Заключение. Носительство аллелей Т по полиморфным вариантам rs1045642 и rs2032582 гена ABCB1 влияет на Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана.
1. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):139-596. DOI:10.1161/CIR.0000000000000757.
2. Olesen JB, Lip GY, Kamper AL, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(7):625-35. DOI:10.1056/NEJMoa1105594.
3. Аракелян М. Г., Бокерия Л. А., Васильева Е. Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594. DOI:10.15829/1560-4071-2021-4594.
4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC.Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa612.
5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet.2014;383(9921):955-962. DOI:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
6. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315-352. DOI:10.1016/j.chest.2015.11.026.
7. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. DOI: 10.1056/NEJMoa0906598.
8. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med.2010;363(26):2499-2510. DOI:0.1056/NEJMc1100734.
9. Eikelboom J, Merli G. Bleeding with Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin: Clinical Experience. Am J Med. 2016;129(11S):S33-S40. DOI:10.1016/j.amjmed.2016.06.003.
10. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16. DOI:10.1007/s40262-013-0100-7.
11. Grymonprez M, Vanspranghe K, Capiau A, et al. Impact of P-glycoprotein and/or CYP3A4-interacting drugs on effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Br J ClinPharmacol.2022;88(7):3039-3051. DOI:10.1111/bcp.15265.
12. Harder S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of rivaroxaban: considerations for the treatment of venous thromboembolism. Thromb J. 2014;12:22. DOI:10.1186/1477-9560-12-22.
13. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383-391. DOI:10.1038/86882.
14. Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban inter individual variability. Thromb Res. 2016;145:24-26. DOI:10.1016/j.thromres.2016.07.005.
15. Cosmi B, Salomone L, Cini M, et al. Observational study of the inter-individual variability of the plasma concentrations of direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) and the effect of rs4148738 polymorphism of ABCB1. J Cardiol Ther. 2019;(7):8-14. DOI:10.12970/2311-052X.2019.07.02.
16. Nakagawa J, Kinjo T, Iizuka M, et al. Impact of gene polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and transporters on trough concentrations of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(2):297-304. DOI:10.12970/2311-052X.2019.07.02.
17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3:1-150. DOI:10.1038/kisup.2012.73.
18. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, et al. The Influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Aged 80 Years and Older with Nonvalvular Atrial Fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022;29(5):469-480. DOI:10.1007/s40292-022-00536-3.
19. Wang Y, Chen M, Chen H, Wang F. Influence of ABCB1 Gene Polymorphism on Rivaroxaban Blood Concentration and Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. Front Pharmacol. 2021;12:639854. DOI:10.3389/fphar.2021.639854.
20. Wu T, Wu S, Li L, et al. The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation. Hum Genomics. 2023;17(1):59. DOI:10.1186/s40246-023-00506-3.
21. Gong IY, Mansell SE, Kim RB. Absence of both MDR1 (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) transporters significantly alters rivaroxaban disposition and central nervous system entry. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013;112(3):164-70. DOI:10.1111/bcpt.12005.
22. Krishnamurthy P, Schuetz JD. Role of ABCG2/BCRP in biology and medicine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2006;46:381-410. DOI:10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141238.
23. Sychev DA, Vardanyan A, Rozhkov A, et al. CYP3A Activity and Rivaroxaban Serum Concentrations in Russian Patients with Deep Vein Thrombosis. Genet Test Mol Biomarkers.2018;22(1):51-54. DOI:10.1089/gtmb.2017.0152.
24. Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11. DOI:10.1093/nar/29.1.308
25. Dai D, Tang J, Rose R, et al. Identification of variants of CYP3A4 and characterization of their abilities to metabolize testosterone and chlorpyrifos. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299(3):825-31.
26. Sychev D, Minnigulov R, Bochkov P, et al. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413-420. DOI:10.1007/s40292-019-00342-4.
27. Sychev DA, Sokolov AV, Reshetko OV, et al. Influence of ABCB1, CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on prothrombin time and the residual equilibrium concentration of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation in real clinical practice. Pharmacogenet Genomics. 2022;32(9):301-307. DOI:10.1097/FPC.0000000000000483.
28. Li X, Gu Z, Wang Z, et al. Mutant CYP3A4/5 Correlated with Clinical Outcomes by Affecting Rivaroxaban Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients with Atrial Fibrillation. Cardiovasc Drugs Ther. 2023. DOI:10.1007/s10557-023-07495-4.
29. Šimičević L, Slišković AM, Kirhmajer MV, et al. Risk Factors for Rivaroxaban-Related Bleeding Events-Possible Role of Pharmacogenetics: Case Series. Pharmacy (Basel). 2023;11(1):29. DOI:10.3390/pharmacy11010029.