Цель. Изучение прогностической значимости полиморфизма гена белка p53 (полиморфизм Arg72Pro, экзон 4, rs1042522) в отношении развития кардиотоксического ремоделирования ЛЖ и сердечной недостаточности. Материалы и методы. Обследовано 176 женщин с раком молочной железы, получавших антрациклиновые антибиотики в составе схем полихимиотерапевтического лечения. По итогам обследования через 12 месяцев после окончания полихимиотерапии пациентки, находящиеся в состоянии ремиссии основного заболевания, были разделены на 2 группы: 52 больных с развитием кардиотоксического ремоделирования и 124 женщины с сохраненной функцией сердца. Всем больным до начала курса химиотерапии, в динамике лечения антрациклинами и после терапии проводилось ЭхоКГ исследование. У всех пациенток забирался генетический материал с последующим типированием аллелей гена белка p53 (rs1042522). Результаты. Анализ ЭхоКГ параметров у пациенток через 12 месяцев после завершения полихимиотерапии по сравнению с исходными показал достоверное значимое различие конечного систолического (33 мм [31; 35] и 28 мм [26; 31], p<0,00001) и конечного диастолического размеров (51 мм [49; 54,5] и 44 мм [42; 48,5], p=0,0003), а также достоверное снижение ФВ ЛЖ (54,5% [51,5; 58] и 65,5% [62; 70], p<0,00001) в группе женщин с развившейся антрациклиновой кардиотоксичностью. Наличие генотипа Arg/Arg было ассоциировано с развитием кардиотоксического поражения миокарда при проведении полихимиотерапии (ОШ 3,86; 95% ДИ: 1,45-10,26; р=0,005). Генотип Pro/Pro проявил себя как протективный фактор (ОШ 0,26; 95% ДИ: 0,09-0,69; р=0,015). Заключение. Прогнозирование кардиотоксичности химиотерапии с использованием определения полиморфизма гена белка р53 является эффективной мерой ранней досимптомной диагностики повышенного риска развития антрациклин-индуцированной кардиотоксичности.
1. Miller KD, Siegel RL, Lin CC, Mariotto AB, Kramer JL, Rowland JH et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2016;66(4):271–89. DOI: 10.3322/caac.21349
2. Bonow RO, Bennett S, Casey DE, Ganiats TG, Hlatky MA, Konstam MA et al. ACC/AHA Clinical Performance Measures for Adults With Chronic Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Heart Failure Clinical Performance Measures): Endorsed by the Heart Failure Society of America. Circulation. 2005;112(12):1853–87. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.170072
3. Seliverstova D.V., Evsina O.V. Cardiotoxicity of chemotherapy. Russian Heart Journal. 2016;15 (1):50–7.. DOI: 10.18087/rhj.2016.1.2115
4. Vasyuk Yu.A., Shkolnik E.L., Nesvetov V.V., Shkolnik L.D., Varlan G.V. Cardiooncology: Current aspects of prevention of anthracycline toxicity. Kardiologiia. 2016;56 (12):72–9.. DOI: 10.18565/cardio.2016.12.72-79
5. Vasyuk Yu.A., Shkolnik E.L., Nesvetov V.V., Shkolnik L.D., Selezneva M.G. Cardio-oncology: Current aspects in diagnostics for cardiovascular complications of antitumor therapy. Russian Heart Failure Journal. 2016;17 (6):383–7.. DOI: 10.18087/rhfj.2016.6.2327
6. Teplyakov A.T., Shilov S.N., Popova A.A., Grakova E.V., Berezikova E.N., Neupokoeva M.N. et al. The cardiovascular system in patients with anthracycline cardiomiopathy. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16 (3):127–36.
7. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;37 (36):2768–801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211
8. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. 2000;342 (15):1077–84. DOI: 10.1056/NEJM200004133421502
9. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F, ESMO Guidelines Working Group. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology. 2010;21 Suppl 5: v277–282. DOI: 10.1093/annonc/mdq200
10. Zhu W, Zhang W, Shou W, Field LJ. P53 inhibition exacerbates late-stage anthracycline cardiotoxicity. Cardiovascular Research. 2014;103 (1):81–9. DOI: 10.1093/cvr/cvu118
11. Wang Y, Lei T, Yuan J, Wu Y, Shen X, Gao J et al. GCN2 deficiency ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity by decreasing cardiomyocyte apoptosis and myocardial oxidative stress. Redox Biology. 2018;17:25–34. DOI: 10.1016/j.redox.2018.04.009
12. Kalyuzhin V. V., Teplyakov A.T., Vechersky Yu.Yu., Ryazantsevа N.V., Khlapov A.P. Pathogenesis of chronic heart failure: change of dominating paradigm. Bulletin of Siberian Medicine. 2007;6 (4):71–9.
13. Krotova Yu.N., Karkischenko V.N., Khloponin D.P. The role of apoptosis in myocardial pathology. Biomedicine. 2005;1:17–24.
14. Nepomnyashchikh L. M. Regenerative and plastic heart failure: molecular biological mechanisms and morphological bases. Archives of Pathology. 2007;69 (3):3–12.
15. Green DR. The Pathophysiology of Mitochondrial Cell Death. Science. 2004;305 (5684):626–9. DOI: 10.1126/science.1099320
16. Uo T, Kinoshita Y, Morrison RS. Apoptotic Actions of p53 Require Transcriptional Activation of PUMA and Do Not Involve a Direct Mitochondrial/Cytoplasmic Site of Action in Postnatal Cortical Neurons. Journal of Neuroscience. 2007;27 (45):12198–210. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3222–05.2007
17. Arima Y, Nitta M, Kuninaka S, Zhang D, Fujiwara T, Taya Y et al. Transcriptional Blockade Induces p53-dependent Apoptosis Associated with Translocation of p53 to Mitochondria. Journal of Biological Chemistry. 2005;280 (19):19166–76. DOI: 10.1074/jbc.M410691200
18. Thomas M, Kalita A, Labrecque S, Pim D, Banks L, Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. Molecular and Cellular Biology. 1999;19 (2):1092–100. DOI: 10.1128/mcb.19.2.1092
19. Dorosz JL, Lezotte DC, Weitzenkamp DA, Allen LA, Salcedo EE. Performance of 3-Dimensional Echocardiography in Measuring Left Ventricular Volumes and Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2012;59 (20):1799–808. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.01.037
20. Leong SL, Chaiyakunapruk N, Lee SWH. Candidate Gene Association Studies of Anthracycline-induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-analysis. Scientific Reports. 2017;7 (1):39. DOI: 10.1038/s41598-017-00075-1
21. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 2014;15 (10):1063–93. DOI: 10.1093/ehjci/jeu192
22. Dumont P, Leu JI-J, Della Pietra AC, George DL, Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nature Genetics. 2003;33 (3):357–65. DOI: 10.1038/ng1093
