Роль вариантов нуклеотидной последовательности гена СYP2C19 в оценке ответа на антиагрегантную терапию ингибиторами P2Y12-рецепторов у пациентов старческого возраста с острым коронарным синдромом

Маркова А. С.; Мирзаев К. Б.; Сычев Д. А.; Богова О. Т.; Пузин С. Н.; Абдуллаев Ш. П.; Крюков А. В.; Аверков О. В.; Вечорко В. И.; Акмалова К. А.

Статья

Роль вариантов нуклеотидной последовательности гена СYP2C19 в оценке ответа на антиагрегантную терапию ингибиторами P2Y12-рецепторов у пациентов старческого возраста с острым коронарным синдромом

Маркова А. С.,

Мирзаев К. Б.,

Сычев Д. А.,

Богова О. Т.,

Пузин С. Н.,

Абдуллаев Ш. П.,

Крюков А. В.,

Аверков О. В.,

Вечорко В. И.,

Акмалова К. А.

2025

https://doi.org/10.20996/1819-6446-2025-3204

Цель. Оценить наличие взаимосвязи между носительством вариантов нуклеотидной последовательности гена CYP2C19 и ответом на применяемую антиагрегантную терапию, оцениваемым по остаточной реактивности тромбоцитов (Platelet Reactivity Units, PRU) у пациентов разных возрастных групп.Материал и методы. В исследование было включено 140 пациентов с острым коронарным синдромом, принимающих дезагрегантную терапию ингибиторами P2Y12-рецепторов. Основную группу составили 70 пациентов в возрасте от 75 до 90 лет (старческий возраст), 35 принимали клопидогрел, 35 — тикагрелор. Контрольную группу составили 70 пациентов в возрасте от 45 до 74 лет (средний и пожилой возраст), 35 принимали клопидогрел, 35 — тикагрелор. Определение антитромбоцитарного эффекта антиагрегантной терапии осуществлялось в ходе исследования цельной нестабилизированной крови аппаратным методом на агрегометре VerifyNow. Носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 определялось с помощью коммерческих наборов реагентов (ООО «Синтол», Россия), CYP2C19*17 — с помощью коммерческих наборов (Applied Biosystems, США).Результаты. Проведена оценка влияния генетической вариабельности CYP2C19 на остаточную агрегацию тромбоцитов у пациентов старческого возраста в сравнении с пациентами пожилого и среднего возраста. Значение PRU у пациентов основной группы (старческий возраст) (120,9 (48,5; 205,0)) на 2-е сутки было статистически значимо выше (р=0,03), чем в группе контроля (средний и пожилой возраст) (96,06 (17,0; 174,5)). Такая же тенденция наблюдалась во всех случаях сравнения по подгруппам в зависимости от применяемого препарата: значения PRU были статистически значимо выше в основной группе пациентов. Распределение генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга для CYP2C19*17 и CYP2C19*2 кроме CYP2C9*3. У пациентов контрольной группы, принимающих тикагрелор, было выявлено, что носительство аллеля T (локус CYP2C19*17) статистически значимо ассоциировано с меньшим уровнем PRU (p=0,023). Также пациенты из основной группы с PRU>208, принимающие клопидогрел, статистически значимо чаще (р=0,022) являлись носителями минорного аллеля Т в локусе CYP2C19*17 (генотип CC у 32% пациентов, генотип CT/TT — 80%).Заключение. При сравнении основной (старческий возраст) и контрольной (пожилой и средний возраст) групп было выявлено, что старческий возраст связан с более высокими значениями PRU. Аналогичная закономерность была выявлена и при анализе основной и контрольной групп по подгруппам в зависимости от принимаемого препарата: доля пациентов с значением PRU >208 статистически значимо выше среди пациентов из основной группы (старческий возраст). Полученные результаты в отношении носительства минорного аллеля Т в локусе CYP2C19*17 и значений PRU у пациентов основной группы можно связать с явлением феноконверсии, коморбидностью и полипрагмазией у пациентов старческого возраста.

Маркова А. С., Мирзаев К. Б., Сычев Д. А., Богова О. Т., Пузин С. Н., Абдуллаев Ш. П., Крюков А. В., Аверков О. В., Вечорко В. И., Акмалова К. А. Роль вариантов нуклеотидной последовательности гена СYP2C19 в оценке ответа на антиагрегантную терапию ингибиторами P2Y12-рецепторов у пациентов старческого возраста с острым коронарным синдромом. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2025;21(5):441-448. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2025-3204

Цитирование

Список литературы

1. Российский статистический ежегодник. 2024: Статистический сборник Росстат. М., 2024.

2. Шальнова СА, Конради АО, Карпов ЮА. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012;(5):6-11.

3. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023; 44(38):3720-826. DOI:10.1093/eurheartj/ehad191. Erratum in: Eur Heart J. 2024;45(13):1145. DOI:10.1093/eurheartj/ehad870.

4. Ощепкова ЕВ, Сагайдак ОВ, Чазова ИЕ. Особенности лечения острого коронарного синдрома у пациентов старческого возраста (по данным Федерального регистра острого коронарного синдрома). Терапевтический архив. 2018;90(3):67-71. DOI:10.26442/terarkh201890367-71.

5. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: руководство для практикующих врачей. М.: Бионика, 2002.

6. Van Pottelbergh G, Van Heden L, Mathei C, Degryse J. Methods to evaluate renal function in elderly patients: a systematic literature review. Age Ageing. 2010;39(5):542-8. DOI:10.1093/ageing/afq091.

7. Collinson J, Bakhai A, Flather MD, Fox KA. The management and investigation of elderly patients with acute coronary syndromes without ST elevation: an evidence-based approach? Results of the Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the United Kingdom (PRAIS-UK). Age Ageing. 2005;34(1):61-6. DOI:10.1093/ageing/afh236.

8. He S, Lin Y, Tan Q, et al. Ticagrelor resistance in cardiovascular disease and ischemic stroke. J Clin Med. 2023;12(3):1149. DOI:10.3390/jcm12031149.

9. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y12 receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC: Cardiovasc Interv. 2019;21(16):1521-37. DOI:10.1016/j.jcin.2019.03.034.

10. Miura G, Ariyoshi N, Sato Y, et al. Genetic and non-genetic factors responsible for antiplatelet effects of clopidogrel in Japanese patients undergoing coronary stent implantation: an algorithm to predict on-clopidogrel platelet reactivity. Thromb Res. 2014;134(4):877-83. DOI:10.1016/j.thromres.2014.07.018.

11. Kumbhani DJ, Cannon CP, Beavers CJ, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Anticoagulant and Antiplatelet Therapy in Patients With Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism Undergoing Percutaneous Coronary Intervention or With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):629-58. DOI:10.1016/j.jacc.2020.09.011.

12. Botton MR, Whirl-Carrillo M, Del Tredici AL, et al. PharmVar GeneFocus: CYP2C19. Clin Pharmacol. Ther. 2021;109(2):352-66. DOI:10.1002/cpt.1973.

13. González A, Moniche F, Cayuela A, et al. Effect of CYP2C19 polymorphisms on the platelet response to clopidogrel and influence on the effect of high versus standard dose clopidogrel in carotid artery stenting. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016;51(2):175-86. DOI:10.1016/j.ejvs.2015.09.020.

14. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, et al. Pharmacogenetics of CYP2C19: Functional and Clinical Implications of a New Variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(3):222-30. DOI:10.1111/j.1365-2125.2009.03578.x.

15. Dean L, Kane M. Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype. 2012 Mar 8 [Updated 2022 Dec 1. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84114/

16. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 lossof-function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-30. DOI:10.1056/NEJMoa2111749.

17. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 Single Nucleotide Polymorphisms on Outcomes of Treatment With Ticagrelor Versus Clopidogrel for Acute Coronary Syndromes: A Genetic Substudy of the PLATO Trial. Lancet. 2010;376(9749):1320-8. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61274-3

18. Choi JL, Li S, Han JY. Platelet function tests: a review of progresses in clinical application. Biomed Res Int. 2014;2014(1):456569. DOI:10.1155/2014/456569.

19. Mansouritorghabeh H, de Laat B, Roest M. Current methods of measuring platelet activity: pros and cons. Blood Coagul Fibrinolysis. 2020;31(7):426-33. DOI:10.1097/MBC.0000000000000941

20. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Storey RF, et al. Platelet reactivity during ticagrelor maintenance therapy: a patient-level data meta-analysis. Am Heart J. 2014;168(4):530-6. DOI:10.1016/j.ahj.2014.06.026.

21. Razali NM, Wah YB. Power comparisons of Shapiro-Wilk, Kolmogorov-Smirnov, Lilliefors аnd Anderson-Darling tests. Journal of Statistical Modeling and Analytics. 2011;2(1):21-33.

22. Pontis A, Delavenne X, Verdier MC, et al. Impact of age on in vitro metabolism of clopidogrel: a potential explanation for high on-treatment platelet reactivity in the elderly? Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(1):100014. DOI:10.1016/ j.rpth.2022.100014.

23. Verdoia M, Pergolini P, Rolla R, et al. Advanced age and high‐residual platelet reactivity in patients receiving dual antiplatelet therapy with clopidogrel or ticagrelor. J Thromb Haemost. 2016;14(1):57-64. DOI:10.1111/jth.13177.

24. Wang Y, Chen W, Lin Y, et al.; PRINCE Protocol Steering Group. Ticagrelor plus aspirin versus clopidogrel plus aspirin for platelet reactivity in patients with minor stroke or transient ischaemic attack: open label, blinded endpoint, randomised controlled phase II trial. BMJ. 2019;365:l2211. DOI:10.1136/bmj.l2211. Erratum in: BMJ. 2024;384:q131. doi: 10.1136/bmj.q131.

25. Dai L, Xu J, Jiang Y, Chen K. Impact of prasugrel and ticagrelor on platelet reactivity in patients with acute coronary syndrome: A meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:905607. DOI:10.3389/fcvm.2022.905607.

26. Bliden KP, Tantry US, Storey RF, et al. The effect of ticagrelor versus clopidogrel on high on-treatment platelet reactivity: combined analysis of the ONSET/OFFSET and RESPOND studies. American heart journal. 2011;162(1):160-5. DOI:10.1016/j.ahj.2010.11.025.

27. Комаров АЛ, Шахматова ОО, Илющенко ТА и др. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? Доктор. Ру. 2012;6(74):11-9.

28. Сулимов ВА, Мороз ЕВ. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012;11(6):71-7.

29. Scherf-Clavel M, Weber H, Unterecker S, et al. The relevance of integrating CYP2C19 phenoconversion effects into clinical pharmacogenetics. Pharmacopsychiatry. 2024;57(2):69-77. DOI:10.1055/a-2248-6924.

30. Knebel SM, Sprague RS, Stephenson AH. Prostacyclin receptor expression on platelets of humans with type 2 diabetes is inversely correlated with hemoglobin A1c levels. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;116-117:131-5. DOI:10.1016/j.prostaglandins.2014.12.002.

31. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. 2005;54(8):2430-5. DOI:10.2337/diabetes.54.8.2430.

32. Angiolillo DJ, Jakubowski JA, Ferreiro JL, et al. Impaired responsiveness to the platelet P2Y12 receptor antagonist clopidogrel in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2014;16(10):1005-14. DOI:10.1016/j.jacc.2014.06.1170.

33. Baber U, Chandrasekhar J, Sartori S, et al. Associations between chronic kidney disease and outcomes with use of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a report from the PROMETHEUS study. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10(20):2017-25. DOI:10.1016/j.jcin.2017.02.047.

34. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug–drug interaction. Circulation. 2003;107(1):32-7. DOI:10.1161/01.CIR.0000047060.60595.CC.

Документы

Источник

Информация

Автор

Маркова А. С. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Мирзаев К. Б. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» Минобрнауки России
Сычев Д. А. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» Минобрнауки России
Богова О. Т. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Пузин С. Н. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»
Абдуллаев Ш. П. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» Минобрнауки России
Крюков А. В. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы»
Аверков О. В. ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы»
Вечорко В. И. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия
Акмалова К. А. ГБУЗ города Москвы «Московский клинический научно-исследовательский центр Больница 52 Департамента здравоохранения города Москвы»

Название журнала

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии

Ключевые слова

Статья

Похожие публикации

Документы

Источник

Информация