ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТА CYP3A4 И ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНА CYP2C19 НА АНТИАГРЕГАНТНЫЙ ЭФФЕКТ КЛОПИДОГРЕЛА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, ПЕРЕНЕСШИХ ЧРЕСКОЖНОЕ КОРОНАРНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

К. Б. Мирзаев; Р. Е. Казаков; В. В. Смирнов; Д. А. Андреев; Д. А. Сычев

Статья

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТА CYP3A4 И ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНА CYP2C19 НА АНТИАГРЕГАНТНЫЙ ЭФФЕКТ КЛОПИДОГРЕЛА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, ПЕРЕНЕСШИХ ЧРЕСКОЖНОЕ КОРОНАРНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

К. Б. Мирзаев, Р. Е. Казаков, В. В. Смирнов, Д. А. Андреев, Д. А. Сычев

2015

https://doi.org/10.20996/1819-6446-2015-11-4-344-354

Цель. Носительство аллельного варианта CYP2C19*2 и снижение активности изофермента CYP3A4 может влиять на процесс образования активного метаболита клопидогрела, и, соответственно, на его антиагрегантный эффект. Целью исследования является оценка влияния активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на функциональную активность тромбоцитов.Материал и методы. В исследование включен 81 пациент с острым коронарным синдромом (ОКС) и последующим чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ): 64 мужчины и 17 женщин; средний возраст: 63,9±10,9 года. Аллельные варианты гена CYP2C19 определялись методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Активность изофермента CYP3A4 оценивалась через измерение отношения концентрации 6-β-гидроксикортизола к кортизолу (6-OHC/FC) в утренней моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Функциональная активность тромбоцитов оценивалась с использованием портативного агрегометра VerifyNow P2Y12 assay.Результаты. Логистический регрессионный анализ показал достоверное повышение риска развития резистентности к клопидогрелу у пациентов-носителей полиморфного маркера CYP2C19*2 (р=0,022). Средний процент ингибирования тромбоцитов был значительно выше у пациентов без CYP2C19*2 по сравнению с носителями данного аллеля: 30,7±20,1 в группе CYP2C19*1/*1 против 18,2±16,4 в группе CYP2C19*1/*2 (р=0,03). Лабораторная резистентность к клопидогрелу (P2Y12 Reaction Units (PRU)>208) оказалась выше среди носителей CYP2C19*2, по сравнению с пациентами без данного аллеля: 53,8% среди пациентов с генотипом CYP2C19*1/*2 и 16,2% с генотипом CYP2C19*1/*1 (отношение шансов [ОШ]=1,8; 95% доверительный интервал [95% ДИ]: 1,0-3,2; р=0,0067). Линейный регрессионный анализ показал, что меньшее значение среднего диаметра стента незначительно снижает риск развития резистентности к клопидогрелу. Значимых различий по показателю 6-OHC/FC в утренней моче (маркер активности CYP3A4) не обнаружено: 3,4±2,8 в группе PRU>208 и 3,2±3,0 в группе PRU<208 (p=0,8). Кроме того, не отмечалось статистически значимой корреляции между активностью тромбоцитов и отношением 6-OHC/FC (р=0,84).Заключение. Носительство CYP2C19*2 у пациентов с ОКС, подвергнутых ЧКВ, достоверно повышает риск развития лабораторной резистентности к клопидогрелу. Отношение 6-OHC/FC в утренней моче, как маркер активности изофермента CYP3A4, не коррелирует с функциональной активностью тромбоцитов.

Мирзаев К. Б., Казаков Р. Е., Смирнов В. В., Андреев Д. А., Сычев Д. А. ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТА CYP3A4 И ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНА CYP2C19 НА АНТИАГРЕГАНТНЫЙ ЭФФЕКТ КЛОПИДОГРЕЛА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, ПЕРЕНЕСШИХ ЧРЕСКОЖНОЕ КОРОНАРНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(4):344-354. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2015-11-4-344-354

Цитирование

Список литературы

1. Ruggeri Z.M., Platelets in atherothrombosis, Nature Med, 2002;8:1227-34.

2. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34(38):2949-3003.

3. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33(20):2569-619.

4. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32(23):2999-3054.

5. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA 2010;303(8):754-762.

6. Elsenberg EH, van Werkum JW, van de Wal RM, et al. The influence of clinical characteristics, laboratory and inflammatory markers on ’high on-treatment platelet reactivity’ as measured with different platelet function tests. Thromb Haemost 2009;102:719-27.

7. Voisin S1, Bongard V, Tidjane MA, et al. Are P2Y12 reaction unit (PRU) and % inhibition index equivalent for the expression of P2Y12 inhibition by the VerifyNow assay? Role of haematocrit and haemoglobin levels. Thromb Haemost2011;106(2):227-9.

8. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003; 107: 2908-2913.

9. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 246-251.

10. Savi P, Herbert JM, Pflieger AM, et al. Importance of hepatic metabolism in the antiaggregating activity of the thienopyridine clopidogrel. Biochem Pharmacol. 1992;44(3):527-32.

11. Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos 2010;38:92-9

12. Beitelshees AL, Horenstein RB, Vesely MR, Mehra MR, Shuldiner AR. Pharmacogenetics and clopidogrel response in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:455-9.

13. Lamba JK, Lin YS, Thummel K, Daly A, et al. Common allelic variants of cytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations. Pharmacogenetics 2002;12:121-32.

14. Mičuda S, Šišpera L, HodačM, et al. Diurnal Variation of 6β-Hydroxycortisol in Cardiac Patients. Physiol Res 2007; 56: 307-313.

15. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabate M, et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;50: 1541-1547.

16. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schomig A et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 849-856.

17. Pettersen AÅ, Seljeflot I, Abdelnoor M, et al. High on aspirin platelet reactivity and clinical outcome in patients with stable coronary artery disease: results from ASCET (Aspirin Nonresponsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial). J Am Heart Assoc. 2012;1:e000703

18. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013;382: 614-23.

19. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, Giusti B, Abbate R, Gensini GF. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis. Thromb Haemost. 2010;103(4):841-848.

20. Aradi D, Kom´ ocsi A, Vorobcsuk A, et al. Prognostic significance of high on-clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2010;160(3):543-551.

21. Aradi D, Storey RF, Komócsi A, Trenk D, Gulba D, Kiss RG et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014;35(4):209-215.

22. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010;304(16):1821-30.

23. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-23.

24. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 2011;58:e44-122.

25. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2012;60:645-81.

26. Tatarunas V, Jankauskiene L, Kupstyte N, et al. The role of clinical parameters and of CYP2C19 G681 and CYP4F2 G1347A polymorphisms on platelet reactivity during dual antiplatelet therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25(4):369-74.

27. Sulimov V.A., Moroz E.V. Resistance to antiplatelet drugs (aspirin, clopidogrel) in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. Rational Pharmacother. Card. 2012;8(1):23-30. Russian (Сулимов В.А., Мороз Е.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам (аспирину, клопидогрелу) у пациентов, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2012;8(1):23-30.)

28. Komarov A.L., Shahmatova O.O., Iljushhenko T.A., et al. Assessing Risk of Cardiovascular Events in Clopidogrel-Treated Patients with Stable CHD: Platelet Function or Genetic Testing? Doktor.Ru 2012; 6:11-

29. Russian (Комаров А.Л., Шахматова О.О., Илющенко Т.А., и др. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? Доктор.Ру 2012; 6:11-19)

30. Goluhova E.Z., Grigorjan M.V., Rjabinina M.N., et al. The platelet reactivity after percutaneous coronary intervention in patients with double antiplatelet therapy: impact of genetic polymorphisms. Kreativnaja kardiologija 2014; 3:39-52. Russian (Голухова Е.З., Григорян М.В., Рябинина М.Н., и др. Современные аспекты фармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение. Креативная кардиология 2014; 3:39-52.)

31. Mazurov A.V., Zjurjaev I.T., Haspekova S.G., et al. Factors influencing platelet aggregation in patients with acute coronary syndrome. Terapevticheskij arhiv 2014; 9:83-89. Russian (Мазуров А.В., Зюряев И.Т., Хаспекова С.Г., и др. Факторы, влияющие на агрегационную активность тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом. Терапевтический архив 2014; 9:83-89.)

32. Hu ZY, Zhao YS, Wu D et al. Еndogenous cortisol 6 beta-hydroxylation clearance is not an accurate probe for overall cytochrome P450 3A phenotyping in humans. Clin Chim Acta 2009;408(1-2): 92-7.

Документы

Информация

Автор

К. Б. Мирзаев Российская медицинская академия последипломного образования
Р. Е. Казаков Научный центр экспертизы средств медицинского применения
В. В. Смирнов Государственный научный центр Институт иммунологии, Федеральное медико-биологическое агентство России
Д. А. Андреев Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Д. А. Сычев Российская медицинская академия последипломного образования

Название журнала

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии

Ключевые слова

Статья

Похожие публикации

Документы

Информация