Цель. Изучение ассоциации полиморфных вариантов G681A (*2) гена CYP2C19, H1/H2 гена P2RY12, T1565C гена ITGB3, С807Т гена ITGA2 и T786C гена eNOS3 с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов (ВОРТ) к клопидогрелу и ацетилсалициловой кислоте (АСК) в разные сроки инфаркта миокарда (ИМ).Материал и методы. Обследовано 400 пациентов с ИМ в возрасте от 31-74 лет, 317 (79,3%) мужчин и 83 (20,7%) женщины. Данные исследований: агрегации тромбоцитов, проведенной в 1-2-е, 12-14-е и 28-30-е сутки ИМ, и генотипирования, выполненного методом полимеразной цепной реакции, про анализированы с использованием программы STATISTICA 10.0.Результаты. Выявлены различия в индуцированной агрегации тромбоцитов ADP-test 1-3 в зависимости от полиморфизма G681A гена CYP2C19, ADP-test 1 в зависимости от полиморфизма H1/H2 гена P2RY12, ADP-test 2 в зависимости от полиморфизма T1565C гена ITGB3, ASPI-test 1 в зависимости от полиморфизма T786C гена eNOS. У носителей аллеля 681A гена CYP2C19 риск развития ВОРТ к клопидогрелу выше, по сравнению с носителями аллеля G681 на протяжении всего периода наблюдения: на 1-2-е сутки ИМ отношение шансов (ОШ) 1,8 (1,14-2,88), р=0,012, на 12-14-е сутки ИМ ОШ 1,7 (1,08-2,68), р=0,023 и на 28-30-е сутки ИМ ОШ 2,3 (1,42-3,81), р=0,0008. У носителей генотипа АА гена CYP2C19 риск развития ВОРТ к клопидогрелу выше, по сравнению с носителями генотипа GG, исходно ОШ 6,5 (1,16-36,4), р=0,033, на 28-30-е сутки ИМ ОШ 7,8 (1,26-48,0), р=0,027. У носителей локуса H2 гена P2RY12 риск развития ВОРТ к клопидогрелу на 1-2-е сутки ИМ выше, по сравнению с носителями локуса Н1 (ОШ 1,5 (1,02-2,22), р=0,039). У носителей аллеля 786C гена eNOS3 риск развития ВОРТ к АСК на 1-2-е сутки ИМ выше, по сравнению с носителями аллеля T786 (ОШ 1,4 (1,02-1,96), р=0,036). У носителей гаплотипов минорных аллелей генов CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS (ОШ 3,9 (1,13-13,65), р=0,032) и генов CYP2C19 + ITGA2 + eNOS (ОШ 5,1 (1,72-14,96), р=0,0032) риск развития ВОРТ к двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) на 28-30-е сутки ИМ выше, по сравнению с остальной выборкой пациентов.Заключение. У пациентов с ИМ выявлена ассоциация ВОРТ к клопидогрелу с полиморфизмом G681A гена CYP2C19 в течение всего периода наблюдения, с полиморфизмом H1/H2 гена P2RY12 в первые сутки ИМ, с полиморфизмом T1565C гена ITGB3 на 10-12-е сутки ИМ, и ассоциация ВОРТ к АСК с полиморфизмом T786C гена eNOS в первые сутки ИМ. Гаплотипы минорных аллелей генов CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS и генов CYP2C19 + ITGA2 + eNOS ассоциировались с более высоким риском развития ВОРТ к ДАТТ на 28-30-е сутки ИМ.
1. Кропачева Е. С. Фармакогенетика антитромботических препаратов: современное состояние проблемы. Атеротромбоз. 2018;(2):115-29. DOI:10.21518/2307-11092018-2-115-129.
2. Strisciuglio T, Franco D, Di Gioia G, et al. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(5):610-20. DOI:10.21037/cdt.2018.05.06.
3. Fatini C, Sticchi E, Bolli P, et al. eNOS gene influences platelet phenotype in acute coronary syndrome patients on dual antiplatelet treatment. Platelets. 2009;20(8):548-54. DOI:10.3109/09537100903337401.
4. Calatzis A, Spannagl M, Loreth R. Multiplate® platelet function analysis — application and interpretation. V2.0/07.2007. Monachium, Germany: Dynabyte Medical; 2007.
5. Jarrar M, Behl S, Manyam G, et al. Cytochrome allelic variants and clopidogrel metabolism in cardiovascular diseases therapy. Mol Biol Rep. 2016;43(6):473-84. DOI:10.1007/s11033-016-3983-1.
6. Huang S, Yang S, Ly S, et al. Clinical non-effectiveness of clopidogrel use for peripheral artery disease in patients with CYP2C19 polymorphisms: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(8):1217-25. DOI:10.1007/s00228-02203346-7.
7. Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010;363(18):1704-14. DOI:10.1056/NEJMoa1008410.
8. Chang R, Zhou W, Ye Y, et al. Relationship between CYP2C19 polymorphism and clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease and ischemic stroke in China. Genet Res (Camb). 2022;2022:1901256. DOI:10.1155/2022/1901256.
9. Chernov AA, Mirzaev KB, Sychev DA. The first meta-analysis of domestic pharmacogenetic studies of clopidogrel. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015;(2):19-23 (In Russ.) [Чернов А.А., Мирзаев К. Б., Сычёв Д. А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015;(2):19-23].
10. Кантемирова Б.И., Орлова Е. А., Полунина О. С., и др. Фармакогенетические основы индивидуальной чувствительности и персонализированного назначения антиагрегантной терапии в различных этнических группах. Фармация и фармакология. 2020;8(6):392-404. DOI:10.19163/2307-92662020-8-6-392-404.
11. AlMukdad S, Elewa H, Al-Badriyeh D. Economic evaluations of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy compared to the universal use of antiplatelets in patients with acute coronary syndrome: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):201-11. DOI:10.1177/1074248420902298.
12. Nie XY, Li JL, Zhang Y, et al. Haplotype of platelet receptor P2RY12 gene is associated with residual clopidogrel on-treatment platelet reactivity. J Zhejiang Univ Sci B. 2017;18(1):37-47. DOI:10.1631/jzus.B1600333.
13. Idrissi HH, Hmimech W, Khorb NEl, et al. Does i-T744C P2Y12 polymorphism modulate clopidogrel response among moroccan acute coronary syndromes patients? Genet Res Int. 2017;2017:9532471. DOI:10.1155/2017/9532471.
14. Cui G, Zhang S, Zou J, et al. P2Y12 receptor gene polymorphism and the risk of resistance to clopidogrel: a meta-analysis and review of the literature. Adv Clin Exp Med. 2017;26(2):343-49. DOI:10.17219/acem/63745.
15. Tang XF, Zhang JH, Wang J, et al. Effects of coexisting polymorphisms of CYP2C19 and P2Y12 on clopidogrel responsiveness and clinical outcome in patients with acute coronary syndromes undergoing stent-based coronary intervention. Chin Med J (Engl). 2013;126(6):1069-75.
16. Danielak D, Pawlak K, Główka F, et al. Influence of genetic and epigenetic factors of P2Y12 receptor on the safety and efficacy of antiplatelet drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2022. DOI:10.1007/s10557-022-07370-8. Online ahead of print.
17. Oestreich JH, Steinhubl SR, Ferraris SP, et al. Effect of genetic variation in P2Y12 on TRAP-stimulated platelet response in healthy subjects. J Thromb Thrombolysis. 2014;38(3):372-79. DOI:10.1007/s11239-014-1058-5.
18. Ge H, Zhou Y, Liu X, et al. Relationship between plasma inflammatory markers and platelet aggregation in patients with clopidogrel resistance after angioplasty. Angiology. 2012;63(1):62-6. DOI:10.1177/0003319711406432.
19. Gasperi V, Catani MV, Savini I. Platelet responses in cardiovascular disease: sexrelated differences in nutritional and pharmacological interventions. Cardiovasc Ther. 2020;2020:2342837. DOI:10.1155/2020/2342837.
20. Cavallari U, Trabetti E, Malerba G, et al. Gene sequence variations of the platelet P2Y12 receptor are associated with coronary artery disease. BMC Med Genet. 2007;8(59):1-6. DOI:10.1186/1471-2350-8-5.
21. Floyd CN, Ferro A, Warner TD. Expression of the PlA2 allele of glycoprotein IIIa and its impact on platelet function. JRSM Cardiovasc Dis. 2015;4: 2048004015610252. DOI:10.1177/2048004015610252.
22. Семащенко К.С., Монгуш Т. С., Косинова А. А., и др. Изучение ассоциации нуклеотидных полиморфизмов в генах тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 с развитием резистентности к антитромбоцитарным препаратам у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2022;18(3):289-96. DOI:10.20996/18196446-2022-06-15.
23. Страмбовская Н. Н. Агрегационная активность тромбоцитов у носителей генетического полиморфизма GPIA (С807Т), GPIIIA (Т1565С), GPIβα (С434Т), P2RY12 (Н1/Н2), SELP (G1087A) тромбоцитарных рецепторов. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013;94(6):65-70.
24. Гринштейн Ю.И., Косинова А. А., Гринштейн И. Ю., и др. Возможные генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования. Кардиология. 2018;58(7):7784. DOI:10.18087/cardio.2018.7.10148.
25. Каражанова Л.К., Жукушева Ш. Т., Есимбекова Э. И., и др. Распространенность полиморфизмов некоторых генов, связанных с функцией плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, при аспиринорезистентности в казахской популяции. Наука и Здравоохранение. 2018;20(5):164-71.
26. Jastrzebska M, Lisman D, Szelepajlo A, et al. Evaluation of platelet reactivity during combined antiplatelet therapy in patients with stable coronary artery disease in relation to diabetes type 2 and the GPIIB/IIIA receptor gene polymorphism. J Physiol Pharmacol. 2019;70(2):175-85. DOI:10.26402/jpp.2019.2.01.
27. Arya V, Mahajan P, Saraf A, et al. Association of CYP2C19, CYP3A5 and GPIIb/ IIIa gene polymorphisms with aspirin and clopidogrel resistance in a cohort of Indian patients with coronary artery disease. Int J Lab Hematol. 2015;37(6):80918. DOI:10.1111/ijlh.12416.
28. Floyd CN, Ferro A. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa in relation to efficacy of antiplatelet drugs: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(3):446-57. DOI:10.1111/bcp.12204.
29. Муслимова Э.Ф., Афанасьев С. А., Реброва Т. Ю., и др. Ассоциация полиморфизмов генов ITGB3, P2RY12, CYP2C19 с функциональной активностью тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Терапевтический Архив. 2017;89(5):74-8. DOI:10.17116/terarkh201789574-78.
30. Weng Z, Li X, Li Y, et al. The Association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a metaanalysis. PLoS ONE. 2013;8(11):e78093. DOI:10.1371/journal.pone.0078093.
31. Wang H, Sun X, Dong W, et al. Association of GPIa and COX-2 gene polymorphism with aspirin resistance. J Clin Lab Anal. 2018;32(4):e22331. DOI.10.1002/jcla.22331.
32. Al-Azzam SI, Alzoubi KH, Khabour OF, et al. The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin. Gene. 2013;526(2):118-21. DOI:10.1016/j.gene.2013.04.083.
33. Mukarram O, Akhtar N, Junaid A, et al. A study into the genetic basis of aspirin resistance in Pakistani patients with coronary artery disease. Pak J Pharm Sci. 2016;29(4):1177-82.
34. Шишкина Е.А., Хлынова О. В., Василец Л. М. и др. Значимость полиморфизма С807T гена рецептора к коллагену ITGA2 и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертензией. Казанский медицинский журнал. 2019;100(3):386-91]. DOI:10.17816/KMJ2019-386.
35. Муслимова Э.Ф., Реброва Т. Ю., Афанасьев С. А., и др. Генотип -786CC гена эндотелиальной NO-синтазы NOS3 как фактор неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и риска повышенной агрегации тромбоцитов на фоне приема антиагрегантов. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):29-32]. DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-29-32.
