Статья
Рефрактерная артериальная гипертензия: гиперактивность симпатической нервной системы, почка и подходы к повышению клинической эффективности антигипертензивной лекарственной терапии
Улучшение контроля артериального давления (АД) и снижение рисков развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией (АГ) является актуальной проблемой кардиологии. По данным клинических исследований, больные рефрактерной АГ, получающие интенсивную диуретическую терапию хлорталидоном и антагонистом минералкортикоидных рецепторов, отличаются от пациентов с резистентной АГ более высокой активностью симпатической нервной системы (СНС). Гиперактивность симпатических нервов может быть одним из ключевых патогенетических факторов, который вовлекается в почках в механизм формирования рефрактерной АГ, оказывая прямое стимулирующее влияние на активность Na+ /H+ -обменника 3-го типа (NHE3) и натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), участвующих в контроле АД в организме с помощью механизма прессорного натрийуреза. В обзоре представлены данные об особенностях симпатической регуляции транспорта натрия в канальцах почек и результаты исследований, посвященных выяснению у пациентов с резистентной и рефрактерной АГ клинической эффективности ингибиторов SGLT2 глифлозинов, симпатолитика резерпина и ингибитора аминопептидазы А головного мозга фирибастата, подавляющего активность центральных структур СНС.
1. Buhnerkempe MG, Botchway A, Prakash V, Al-Akhar M, Nalonso-Morales CE, Calhoun DA et al. Prevalence of refractory hypertension in the United States from 1999 to 2014. J Hypertens. 2019;37(9):1797–1804. doi:10.1097/HJH.0000000000002103
2. Armario P, Calhoun DA, Oliveras A, Blanch P, Vinyoles E, Banegas JR et al. Prevalence and clinical characteristics of refractory hypertension. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e007365. doi:10.1161/JAHA.117.007365
3. Chedier B, Cortez AF, Roderjan CN, Cavalcanti AH, de Carvalho-Carlos FO, Moreira Dos Santos BD et al. Prevalence and clinical profile of refractory hypertension in a large cohort of patients with resistant hypertension. J Hum Hypertens. 2021;35(8):709–717. doi:10.1038/s41341-020-00406-2
4. Cardoso CR, Salles JF. Refractory hypertension and risks of adverse cardiovascular events and mortality in patients with resistant hypertension: a prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2020;9(17):e017634. doi:10.1161/JAHA.120.017634
5. Buhnerkempe MG, Prakas V, Botchway A, Adekola B, Cohen JB, Rahman M et al. Adverse health outcomes associated with refractory and treatment-resistant hypertension in the Chronic Renal Insufficiency Cohort. Hypertension. 2021;77(1):72–81. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15064
6. Dudenbostel T, Acelajado MC, Pisoni R, Li P, Oparil S, Calhoun DA. Refractory hypertension: evidence of heightened sympathetic activity as a cause of antihypertensive treatment failure. Hypertension. 2015;66(1):126–133. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05449
7. Кузьмин О.Б., Бучнева Н.В., Жежа В.В., Сердюк С.В. Неконтролируемая артериальная гипертензия: почка, нейрогормональный дисбаланс и подходы к антигипертензивной лекарственной терапии. Кардиология. 2019;59(12):64–71. doi:10.18087/cardio.2019.n547
8. Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Манукян М.А., Рипп Т.М., Зюбанова И.В. и др. Рефрактерная и резистентная артериальная гипертония у больных сахарным диабетом 2-го типа: различия ответа на денервацию почек. Кардиология. 2021;61(2):54–61. doi:10.18087/cardio.2021.n1102
9. Guyton AC. Blood pressure control — special role of the kidneys and body fluids. Science. 1991;252(5014):1813–1816. doi:10.1126/science.2063193
10. Кузьмин О. Б., Пугаева М. О., Чуб С. В., Ландарь Л.Н. Почечные механизмы эссенциальной гипертонии. Нефрология. 2005;9(2):23–29. [Kuzmin OB, Pugaeva MO, Chub SV. Landar L.N. Renal mechanisms of essential hypertension. Nephrology (Saint-Peterburg). 2005;9(2):23–29. In Russian.
11. Hall JE, Granger JP, do Carmo JM, da Silva AA, Dubinion J, George E et al. Hypertension: physiology and pathophysiology. Compr Physiol. 2012;2(4):2393–2402. doi:10.1002/cphy.c110058
12. Calhoun DA, Booth JN, Oparil S, Irvin MR, Shimbo D, Lackland DT et al. Refractory hypertension: determination, prevalence, risk factors, and comorbidities in a large populationbased cohort. Hypertension. 2014;63(3):451–458. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02026
13. Velasco A, Siddiqui M, Kreps E, Kolakalapudi P, Dudenbostel T, Arora G et al. Refractory hypertension is not attributable to intravascular fluid retention as determined by intracardiac volumes. Hypertension. 2018;72(2):343–349. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.10965
14. Pontes RB, Crajoinas RO, Nishi EE, Oliveira-Sales EB, Girardi AC, Campos RR et al. Renal nerve stimulation leads to the activation of the Na+/H+ exchanger isoform 3 via angiotensin II type 1 receptor. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(8):F848– 856. doi:10.1152/ajprenal.00515.2014
15. Osborn JW, Tyshynsky R, Vulchanova L. Function of renal nerves in kidney physiology and pathophysiology. Annu Rev Physiol. 2021;83:439–450. doi:10.1146/annurevphysiol031620-091656
16. Matthews VB, Elliot RH, Rudnicka C, Hricova J, Herat L, Schlaich MP. Role of the sympathetic nervous system in the regulation of the sodium-glucose cotransporter 2. J Hypertens. 2017;35(10):2059–2068. doi:10.1097/HJH.0000000000001434
17. Duan X-P, Gu L, Xiao Y, Gao Z-H, Wu P, Zhang Y-H et al. Norepinephrine-induced stimulation of Kir4.1/Kir5.1 is required for the activation of the NaCl cotransporter in distal convoluted tubule. Hypertension. 2019;73(1):112–120. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11621
18. Puleo F, Kim K, Frame AA, Walsh KR, Ferdaus MZ, Moreira JD et al. Sympathetic regulation of the NCC (sodium chloride cotransporter) in Dahl salt sensitive hypertension. Hypertension. 2020;76(5):1461–1469. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15928
19. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY2): a randomized, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. doi:10.1016/S0140-6736(15)00257-3
20. Kriger EM, Drager LF, Giorgi DM, Pereira AC, Barreto-Filho JA, Nogueira AR et al. Spironolactone versus clonidine as a fourths-drug therapy for resistant hypertension: the ReHOT randomized study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension. 2018;71(4):681–690. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10662
21. Siddiqui M, Bhatt H, Judd EK, Oparil S, Calhoun DA. Reserpine substantially lowers blood pressure in patients with refractory hypertension: a proof of concept study. Am J Hypertens. 2020;33(8):741–747. doi:10.1093/ajh/hpaa042
22. Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015;75(1):33–59. doi:10.1007/s40265-014-0337-y
23. McGuire DK, Shin WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZ, Dagogo-Jack S et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2021;6(2):148–158. doi:10.1001/jamacardio.2020.4511
24. Кузьмин О. Б., Белянин В. В., Бучнева Н. В., Ландарь Л.Н., Сердюк С.В. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа: новый класс лекарственных средств для лечения диабетической и недиабетической нефропатии. Нефрология. 2021;24(4):33–41 doi:10.36485/1561-6274-2021-25-4-33-41
25. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Methieu C et al. Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487–493. doi:10.2337/dci19-0066
26. Sha S, Polidori D, Heise T, Natarajan J, Farrel K, Wang SS et al. Effect of sodium glucose co-transporter 2 inhibitor canagliflozin on plasma volume in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2014;16(11):1087–1895. doi:10.1111/dom.12322
27. Solini A, Giannini L, Seghiery M, Vitolo E, Taddei S, Ghiadoni L et al. Dapagliflozin acutely improves endothelial dysfunction, reduces aortic stiffness and renal resistive index in in type 2 diabetic patients: a pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):138. doi:10.1186/s12933-017-0621-8
28. De Stefano A, Tesauro M, Di Daniele N, Vizioli G, Schinzari F et al. Mechanisms of SGLT2 (sodium-glucose transporter type 2) inhibition-induced relaxation in arteries from human visceral adipose tissue. Hypertension. 2021;77(2):729–738. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16466
29. Sano M, Chen S, Imazeki H, Ochiai H, Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: subanalysis of placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Diabetes Investig. 2018;9(3):638–641. doi:10.1111/jdi.12726
30. Scheen AJ. Effect of SGLT2 inhibitors on the sympathetic nervous system and blood pressure. Curr Cardiol Rep. 2019;21(8):70. doi:10.1007/s11886-019-1165-1
31. Jordan J, Tank J, Heusser K, Heise T, Wanner C, Heer M et al. The effect of empagliflozin on muscle sympathetic nerve activity in patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Soc Hypertens. 2017;11(9):604–612. doi:10.1016/j.jash.2017.07.005
32. Kiuchi S, Hisatake S, Kabuki T, Oka T, Dobashi S, Hashimoto H et al. Long-term use of ipragliflozin improved cardiac sympathetic nerve activity in patients with heart failure: a case report. Drug Discov Ther. 2018;12(1):51–54. doi:10.5582/ddt.2017.01069
33. Lymperopouos A, Borges JI, Cora N, Sizova A. Sympatholytic mechanisms for the beneficial cardiovascular effects of SGLT2 inhibitors: a research hypothesis for dapagliflozin’s effects in adrenal gland. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7684. doi:10.3390/ijms22147684
34. Ferreira JP, Fitchett D, Ofstad AP, Kraus BJ, Wanner C, Zwiener I et al. Empagliflozin for patients with presumed resistant hypertension: a post-hos analysis of the EMPA-REG-OUTCOME trial. Am J Hypertens. 2020;33(12):1092–1101. doi:10.1093/ajh/hpaa073
35. Ye N, Jardine MJ, Oshima M, Hoekman G. Blood pressure effects of canagliflozin and clinical outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease. Circulation. 2021;143(18):1735–1749. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740
36. Alomar SA, Alghabban SA, Alharbi HA, Almoqati MF, Alduraibi Y, Abu-Zaid A. Firibastat, the first-in-class brain aminopeptidase inhibitor, in the management of hypertension: a review of clinical trials. Avicenna J Med. 2021;11(1):1–7. doi:10.4103/ajm.ajm_117_20
37. Su C, Xue J, Ye C, Chen A. Role of the central reninangiotensin system in hypertension. Int J Mol Med. 2021;47(6):95. doi:10.3892/ijmm.2021.4928
38. Hmazzou R, Mare Y, Flahault A, Gerbier R, De Mota N, Llorens-Cortes C. Brain ACE2 activation following brain aminopeptidase A blockade by firibastat in salt-dependent hypertension. Clin Sci (London). 2021;35(6):775–791. doi:10.1042/CS20201385
39. Marc Y, Hmazzou R, Balavoine F, Flahault A, LlorensCortes C. Central antihypertensive effects of chronic treatment with RB 150: an orally active aminopeptidase A inhibitor in desoxycorticosterone acetate-salt rats. J Hypertens. 2018;36(3):641– 650. doi:10.1097/HJH.0000000000001563
40. Ferdinand KC, Balavoine F, Besse B, Black HR, Desbrandes S, Dittrich HC et al. Efficacy and safety of firibastat, a first-inclass brain aminopeptidase A inhibitor, in hypertensive overweight patients of multiple ethnic origins. Circulation. 2019;140(2):138– 146. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040070
41. Firibastat in Treatment-resistant Hypertension (FRESH). ClinicalTrials.gov. NCT04277884
42. Yaffe D, Forrest LR, Schuldiner S. The ins and outs of vesicular monoamine transportes. J Gen Physiol. 2018;150(5):671– 682. doi:10.1085/jgp201711980
43. Shamon SD, Perez MI. Blood pressure-lowering efficacy of reserpine for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12(12): CD007655. doi:10.1002/14651858.CD007655
44. Siddiqui M, Bhatt H, Judd EK, Oparil S, Calhoun DA. Reserpine substantially lowers blood pressure in patients with refractory hypertension: proof-of concept study. Am J Hypertens. 2020;33(8):741–747. doi:10.1093/ajh/hpaa042