Секвенирование нового поколения при внезапной сердечной смерти (пилотное исследование)

В. Н. Максимов; Д. Е. Иванощук; П. С. Орлов; А. А. Иванова; С. К. Малютина; С. В. Максимова; И. А. Родина; О. В. Хамович; В. П. Новоселов; М. И. Воевода

Статья

Секвенирование нового поколения при внезапной сердечной смерти (пилотное исследование)

В. Н. Максимов,

Д. Е. Иванощук,

П. С. Орлов,

А. А. Иванова,

С. К. Малютина,

С. В. Максимова,

И. А. Родина,

О. В. Хамович,

В. П. Новоселов,

М. И. Воевода

2020

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3880

Цель исследования: Поиск причинных мутаций в генах-кандидатах, отвечающих за развитие внезапной сердечной смерти (ВСС) у мужчин умерших в возрасте до 45 лет.Материалы и методы. Группа ВСС (37 образцов) была сформирована c использованием критериев внезапной сердечной смерти ВОЗ и Европейского Общества Кардиологов. Аутопсийный материал был набран у внезапно умерших вне лечебно-профилактических учреждений мужчин, подвергшихся судебно-медицинскому исследованию по стандартному протоколу. При вскрытии не обнаружено морфологических изменений, которыми можно было бы объяснить внезапную смерть. Средний возраст 32,4±6,4 года. Геномную ДНК выделяли из ткани миокарда с помощью фенол-хлороформной экстракции. Выполнили секвенирование клинического экзома. На первом этапе проанализировали результаты секвенирования 24 генов, мутации в которых приводят к ССЗ, ассоциированным с повышенным риском ВСС: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SCN4B, SNTA1, MYH2, APOB, KCNA5, TGFB3, NEB, PDX1, FLNC, PLEC, KCND3.Результаты. Из 37 образцов с ВСС при анализе результатов секвенирования 24 генов было обнаружено 13 вероятно патогенных миссенс-мутаций в 9 образцах (24,3%). Из 13 вероятно патогенных вариантов - 5 новые.Заключение. Подводя первые итоги пилотного исследования ВСС можно сделать следующие предварительные выводы: необходимо продолжение исследований в области молекулярной аутопсии в России, для повышения результативности поиска причинных мутаций желательно снижение возраста случаев ВСС включаемых в исследование, работа с семьями умерших ВСС, сотрудничество опытных специалистов – судебно-медицинского эксперта, лабораторного генетика, кардиолога.

Максимов В. Н., Иванощук Д. Е., Орлов П. С., Иванова А. А., Малютина С. К., Максимова С. В., Родина И. А., Хамович О. В., Новоселов В. П., Воевода М. И. Секвенирование нового поколения при внезапной сердечной смерти (пилотное исследование). Российский кардиологический журнал. 2020;25(10):3880. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3880

Цитирование

Список литературы

1. Morini E, Sangiuolo F, Caporossi D, et al. Application of Next Generation Sequencing for personalized medicine for sudden cardiac death. Front Genet. 2015;6:55. doi:10.3389/fgene.2015.00055.

2. Mizusawa Y. Recent advances in genetic testing and counseling for inherited arrhythmias. J Arrhythm. 2016;32(5):389-97. doi:10.1016/j.joa.2015.12.009.

3. Khera AV, Mason-Suares H, Brockman D, et al. Rare Genetic Variants Associated With Sudden Cardiac Death in Adults. J Am Coll Cardiol. 2019;74(21):2623-34. doi:10.1016/j.jacc.2019.08.1060.

4. Шляхто Е. В., Арутюнов Г. П., Беленков Ю. Н., Ардашев А. В. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. Архивъ внутренней медицины. 2013;(4):5-15.

5. Ревишвили А. Ш., Неминущий Н. М., Баталов Р. Е. и др. Всероссийские клинические рекомендации по контролю над риском внезапной остановки сердца и внезапной сердечной смерти, профилактике и оказанию первой помощи. Вестник аритмологии. 2017;(89):2-104.

6. Faragli A, Underwood K, Priori SG, Mazzanti A. Is There a Role for Genetics in the Prevention of Sudden Cardiac Death? J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(9):1124-32. doi:10.1111/jce.13028.

7. Neubauer J, Lecca MR, Russo G, et al. Exome analysis in 34 sudden unexplained death (SUD) victims mainly identified variants in channelopathy-associated genes. Int J Legal Med. 2018;132(4):1057-65. doi:10.1007/s00414-018-1775-y.

8. Loporcaro CG, Tester DJ, Maleszewski JJ, et al. Confirmation of cause and manner of death via a comprehensive cardiac autopsy including whole exome next-generation sequencing. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(8):1083-9. doi:10.5858/arpa.2013-0479-SA.

9. Hertz CL, Christiansen SL, Ferrero-Miliani L, et al. Next-generation sequencing of 34 genes in sudden unexplained death victims in forensics and in patients with channelopathic cardiac diseases. Int J Legal Med. 2015;129(4):793-800. doi:10.1007/s00414-014-1105-y.

10. Narula N, Tester DJ, Paulmichl A, et al. Post-mortem Whole exome sequencing with genespecific analysis for autopsy-negative sudden unexplained death in the young: a case series. Pediatr Cardiol. 2015;36(4):768-78. doi:10.1007/s00246-014-1082-4.

11. Jiménez-Jáimez J, Alcalde Martínez V, Jiménez Fernández M, et al. Clinical and Genetic Diagnosis of Nonischemic Sudden Cardiac Death. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70(10):808-16. doi:10.1016/j.rec.2017.04.024.

12. Beauséjour Ladouceur V, Abrams DJ. Whole-Exome Molecular Autopsy After Exertional Sudden Cardiac Death: Not a Panacea but a Step in the Right Direction. Circ Cardiovasc Genet. 2016;9(3):210-2. doi:10.1161/CIRCGENETICS.116.001484.

13. Gierman HJ, Fortney K, Roach JC, et al. Whole-genome sequencing of the world’s oldest people. PLoS One. 2014;9(11):e112430. doi:10.1371/journal.pone.0112430.

14. Mates J, Mademont-Soler I, Del Olmo B, et al. Role of copy number variants in sudden cardiac death and related diseases: genetic analysis and translation into clinical practice. Eur J Hum Genet. 2018;26(7):1014-25. doi:10.1038/s41431-018-0119-1.

15. Park JK, Martin LJ, Zhang X, et al. Genetic variants in SCN5A promoter are associated with arrhythmia phenotype severity in patients with heterozygous loss-of-function mutation. Heart Rhythm. 2012;9(7):1090-6. doi:10.1016/j.hrthm.2012.02.023.

16. Hertz CL, Christiansen SL, Ferrero-Miliani L, et al. Next-generation sequencing of 100 candidate genes in young victims of suspected sudden cardiac death with structural abnormalities of the heart. Int J Legal Med. 2016;130(1):91-102. doi:10.1007/s00414-015-1261-8.

17. Lahrouchi N, Raju H, Lodder EM, et al. Utility of Post-Mortem Genetic Testing in Cases of Sudden Arrhythmic Death Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2017;69(17):2134-45. doi:10.1016/j.jacc.2017.02.046.

18. Priori SG, Aliot E, Blømstrom-Lundqvist C, et al. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Europace. 2015;17(11):1601-87. doi:10.1093/europace/euv319.

19. NGSWizard на платформе Genomenal. https://ru.genomenal.com/.

20. GNOMAD. https://gnomad.broadinstitute.org/.

21. ClinVar. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/.

22. Mutation Taster. http://www.mutationtaster.org/.

23. PolyPhen-2. http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/.

24. PROVEAN. http://provean.jcvi.org/index.php.

25. FATHMM. http://fathmm.biocompute.org.uk/.

26. LIST. http://list.msl.ubc.ca/.

27. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

28. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1129/.

29. Adler A, Novelli V, Amin AS, et al. An International, Multicentered, Evidence-Based Reappraisal of Genes Reported to Cause Congenital Long QT Syndrome. Circulation. 2020;141(6):418-28. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043132.

30. Waddell-Smith KE, Skinner JR, Bos JM. Pre-Test Probability and Genes and Variants of Uncertain Significance in Familial Long QT Syndrome. Heart Lung Circ. 2020;29(4):512-9. doi:10.1016/j.hlc.2019.12.011.

31. OMIM Online Mendelian Inheritance in Man. http://omim.org/.

32. dbSNP. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/.

33. HuGE Navigator. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.action.

34. Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, et al. Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. PLoS ONE. 2015;10(7):e0130329. doi:10.1371/journal.pone.0130329.

35. Генетика человека по Фогелю и Мотулски. Проблемы и подходы. Ред. Спейчер М.Р., Антонаракис С.Е., Мотулски А.Г. СПб.: Изд-во Н-Л, 2013. 1056 с. ISBN: 978-5-94869-167-1.

36. Hu RM, Tan BH, Orland KM, et al. Digenic inheritance novel mutations in SCN5a and SNTA1 increase late I(Na) contributing to LQT syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(7):H994-H1001. doi:10.1152/ajpheart.00705.2012.

37. Cheng J, Norstrand DW, Medeiros-Domingo A, et al. LQTS-associated mutation A257G in α1-syntrophin interacts with the intragenic variant P74L to modify its biophysical phenotype. Cardiogenetics. 2011;1(1):136. doi:10.4081/cardiogenetics.2011.e13.

38. Larsen MK, Nissen PH, Kristensen IB, et al. Sudden cardiac death in young adults: environmental risk factors and genetic aspects of premature atherosclerosis. J Forensic Sci. 2012;57(3):658-62. doi:10.1111/j.1556-4029.2011.02028.x.

39. Barbitoff YA, Skitchenko RK, Poleshchuk OI, et al. Whole-exome sequencing provides insights into monogenic disease prevalence in Northwest Russia. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(11):e964. doi:10.1002/mgg3.964.

40. Gotway G, Crossley E, Kozlitina J, et al. Clinical Exome Studies Have Inconsistent Coverage. Clinical Chemistry. 2020;66(1):199-206. doi:10.1093/clinchem.2019.306795.

41. Taliun D, Harris DN, Kessler MD, et al. Sequencing of 53,831 diverse genomes from the NHLBI TOPMed Program. BioRxiv. 2019. 563866. doi:10.1101/563866.

42. Zaragoza MV, Fung L, Jensen E, et al. Exome Sequencing Identifies a Novel LMNA Splice-Site Mutation and Multigenic Heterozygosity of Potential Modifiers in a Family with Sick Sinus Syndrome, Dilated Cardiomyopathy, and Sudden Cardiac Death. PLoS One. 2016;11(5):e0155421. doi:10.1371/journal.pone.0155421.

Документы

Информация

Автор

В. Н. Максимов Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Д. Е. Иванощук Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
П. С. Орлов Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
А. А. Иванова Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
С. К. Малютина Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
С. В. Максимова ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
И. А. Родина ГБУЗ Новосибирской области Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы
О. В. Хамович ГБУЗ Новосибирской области Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы
В. П. Новоселов ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
М. И. Воевода Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Название журнала

Российский кардиологический журнал

Ключевые слова

Статья