Статья
Клеточные и тканевые маркеры атеросклероза
Атеросклеротические изменения характеризуются различными множественными изменениями на уровне экспрессии генов. Однако существуют общие тенденции на клеточном и молекулярном уровнях. Происходит ремоделирование внеклеточного матрикса сосудов за счет повышения уровней матричных рибонуклеиновых кислот генов катепсинов, металлопротеиназ, а также снижения уровней транскриптов коллагена I и III типа. Изменение транскрипционной активности некоторых генов приводит к нарушению регуляции цитоскелета гладкомышечных клеток и межклеточного взаимодействия, что также вносит свой вклад в образование атеросклеротического поражения. Привлечение лейкоцитов к стенкам артерий при помощи катепсинов, хемокинов и других маркеров, связанных с сигнальными системами, приводит к инфильтрации моноцитов в интиму.Кроме того, наблюдается изменение соотношения экспрессии апобелков, превалирования экспрессии одних над другими, что приводит к накоплению холестерина и нарушению обмена липидов. Активируются гены, ответственные за накопление окисленных липопротеидов низкой плотности, что индуцирует воспалительные реакции через толл-подобные рецепторы. Наблюдаются высокие уровни CD36 и CD68, сигнализирующие об инфильтрации поражений макрофагами. В обзоре проанализированы результаты недавних исследований, связанных с изучением транскрипто-ма атеросклеротической бляшки из сонной артерии человека. Мы рассмотрели дифференциально экспрессированные гены металлопротеиназ, катепсинов, хемокинов и их рецепторов, липидного метаболизма, компонентов внеклеточного матрикса; рецепторов, связанных с сигнальными системами, маркеров макрофагов и гладкомышечных клеток. Часть исследований имели перекрывающиеся результаты, а также новые гены, ранее не ассоциированные с атеросклерозом. Изучение маркеров атеросклеротической бляшки, отдельных генов сигнальных путей может помочь расширить наши знания о важных путях, вовлеченных в механизм атерогенеза, а также определить потенциальные биомаркеры, характеризующие стадии развития атеросклеротического поражения.
1. Кочергин Н.А., Кочергина А.М., Ганюков В.И., Барбараш О.Л. Нестабильные атеросклеротические бляшки коронарных артерий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018; 7(3): 65-71 https://doi.org/10.17802/2306-1278-2018-7-3-65-71
2. Sulkava M., Raitoharju E., Levula M., Seppala I., Lyytikainen L.P., Mennander A., Jarvinen O., Zeitlin R., Salenius J.P., Illig T., Klopp N., Mononen N., Laaksonen R., Kahonen M., Oksala N., Lehtimaki T. Differentially expressed genes and canonical pathway expression in human atherosclerotic plaques-Tampere Vascular Study. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 1-10. doi: 10.1038/srep41483.
3. Razuvaev A., Ekstrand J., Folkersen L., Agardh H., Markus D., Swedenborg J., Hansson G.K., Gabrielsen A., Paulsson-Berne G., Roy J., Hedin U. Correlations between clinical variables and gene-expression profiles in carotid plaque instability. Eur. J. Vasc. Endovasc. 2011; 42 (6): 722-730. doi: 10.1016/j.ejvs.20n.05.023.
4. Perisic L., Aldi S., Sun Y., Folkersen L., Razuvaev A., Roy J. et al. Gene expression signatures, pathways and networks in carotid atherosclerosis. J. Intern. Med. 2016; 279 (3): 293-308. doi: 10.11n/joim.12448.
5. Liu W., Zhao Y, Wu J. Gene expression profile analysis of the progression of carotid atherosclerotic plaques. Mol. Med. Rep. 2018; 17 (4): 5789-5795.
6. Chen P., Chen Y, Wu W., Chen L., Yang X., Zhang S. Identification and validation of four hub genes involved in the plaque deterioration of atherosclerosis. Aging. 2019; 11 (16): 6469-6489. doi: 10.18632/aging.102200.
7. Traylor M., Makela K.M., Kilarski L.L., Holliday E.G., Devan W.J., Nalls M.A. et al. A Novel MMP12 Locus Is Associated with Large Artery Atherosclerotic Stroke Using a Genome-Wide Age-at-Onset Informed Approach. PLoS Genet. 2014; 10 (7): e1004469. doi: 10.1371/journaLpgen.1004469.
8. Chistiakov D.A., Grechko A.V., Myasoedova V.A., Melnichenko A.A., Orekhov A.N. The role of monocytosis and neutrophilia in atherosclerosis. Journal of Cellular and Molecular Medicine c. 2018; 22 (3): 1366-1382. doi: 10.1111/jcmm.13462.
9. Gaubatz J.W., Ballantyne C.M., Wasserman B.A., He M., Chambless L.E., Boerwinkle E., Hoogeveen R. CAssociation of circulating matrix metalloproteinases with carotid artery characteristics: The atherosclerosis risk in communities carotid mri study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30 (5): 10341042. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.195370
10. Tsai C.L., , Chen W.C., Hsieh H.L., Chi PL., Hsiao L. D., Yang C. TNF-a induces matrix metalloproteinase-9-dependent soluble intercellular adhesion molecule-1 release via TRAF2-mediated MAPKs and NF-kB activation in osteoblastlike MC3T3-E1 cells. J. Biomed. Sci. 2014; 21:12. doi: 10.1186/1423-0127-21-12.
11. Ma Y, Yabluchanskiy A., Hall M.E., Lindsey M. L.Using plasma matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemoattractant protein-1 to predict future cardiovascular events in subjects with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014; 232 (1): 231-233. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.09.013
12. Cho A., Reidy M.A. Matrix metalloproteinase-9 is necessary for the regulation of smooth muscle cell replication and migration after arterial injury. Circ. Res. 2002; 91 (9): 845-851.
13. Papaspyridonos M., Smith A., Burnand K.G., Taylor P., Padayachee S., Suckling K.E., James C.H., Greaves D.R., Patel L. Novel candidate genes in unstable areas of human atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26 (8): 1837-1844.
14. O’Shea N.R. Critical Role of the Disintegrin Metalloprotease ADAM-like Decysin-1for Intestinal Immunity and InflammationAvailable at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5174729/ (accessed: 30.03.2020).
15. Liu J., Sukhova G.K., Sun J.S., Xu W.H., Libby P., Shi G.P. Lysosomal cysteine proteases in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (8): 1359-1366. doi:10.1161/01.ATV.0000134530.27208.41
16. Li W., Yuan X.M. Increased expression and translocation of lysosomal cathepsins contribute to macrophage apoptosis in atherogenesis. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1030: 427-433. doi: 10.1196/annals.1329.053
17. O’Connor T., Borsig L., Heikenwalder M. CCL2-CCR2 Signaling in Disease Pathogenesis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15(2):105-18. doi: 10.2174/1871530315666150316120920
18. Lin J., Kakkar V, Lu X. Impact of MCP -1 in Atherosclerosis. Curr. Pharm. Des. 2014; 20 (28): 4580-4588.
19. Koenen R.R., von Hundelshausen P., Nesmelova I. V., Zernecke A., Liehn E.A., Sarabi A. et al. Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice. Nat. Med. 2009; 15 (1): 97-103. doi: 10.1038/nm.1898
20. Bala M., Kopp A., Wurm S., Buchler C., Scholmerich J. , Schaffler A. Type 2 diabetes and lipoprotein metabolism affect LPS-induced cytokine and chemokine release in primary human monocytes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011; 119 (6): 370-376. doi: 10.1055/s-0030-1268413.
21. Wang J., Wu Q., Yu J., Cao X., Xu Z. miR-125a-5p inhibits the expression of NLRP3 by targeting CCL4 in human vascular smooth muscle cells treated with ox-LDL. Exp. Ther. Med. 2019; 18 (3): 1645 -1652. doi: 10.3892/etm.2019.7717.
22. Jones K.L., Maguire J.J., Davenport A.P Chemokine receptor CCR5: From AIDS to atherosclerosis. Br J Pharmacol. 2011; 162 (7): 1453-1469. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01147.x
23. Gunther J., Kill A., Becker M.O., Heidecke H., Rademacher J., Siegert E., Radić M., Burmester G.R., Dragun D., Riemekasten G. Angiotensin receptor type 1 and endothelin receptor type A on immune cells mediate migration and the expression of IL-8 and CCL18 when stimulated by autoantibodies from systemic sclerosis patients. Arthritis Res. Ther. 2014; 16 (2): R65. doi: 10.1186/ar4503.
24. Orekhov A., Sobenin I.A., Gavrilin M.A., Gratchev A., Kotyashova S.Y, Nikiforov N.G., Kzhyshkowska J. Macrophages in Immunopathology of Atherosclerosis: A Target for Diagnostics and Therapy. Curr. Pharm. Des. 2014; 21 (9): 1172-1179. doi: 10.2174/1381612820666141013120459
25. Akhavanpoor M., Gleissner C.A., Gorbatsch S., Doesch A.O., Akhavanpoor H., Wangler S. et al. CCL19 and CCL21 modulate the inflammatory milieu in atherosclerotic lesions. Drug Des. Devel. Ther. 2014; 8: 2359-2371. doi: 10.2147/DDDT.S72394
26. Wang H., Liu D., Zhang H. Investigation of the underlying genes and mechanism of macrophage-enriched ruptured atherosclerotic plaques using bioinformatics method. J. Atheroscler. Thromb. 2019; 26 (7): 636-658. doi: 10.5551/jat.45963
27. Fox J.M., Kausar F., Day A., Osborne M., Hussain K., Mueller A., et al. CXCL4/Platelet Factor 4 is an agonist of CCR1 and drives human monocyte migration. Sci. Rep. 2018; 8:9466. doi:10.1038/s41598-018-27710-9
28. Doring Y, Noels H., van der Vorst E.P.C., Neideck C., Egea V, Drechsler M., Mandl M. et al. Vascular CXCR4 limits atherosclerosis by maintaining arterial integrity: Evidence from mouse and human studies. Circulation. 2017; 136 (4): 388-403. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027646
29. Not0 A.-T.W., Mathiesen E.B., Brox J., Bjorkegren J., Hansen J.B. The ApoC-I Content of VLDL Particles is Associated with Plaque Size in Persons with Carotid Atherosclerosis. Lipids. 2008; 43 (7): 673-679. doi: 10.1007/s11745-008-3193-2.
30. Westerterp M., Berbee J.F., Pires N.M., van Mierlo G.J., Kleemann R., Romijn J.A., Havekes L.M., Rensen P.C. Apolipoprotein C-I is crucially involved in lipopolysaccharide-induced atherosclerosis development in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation. 2007; 116 (19): 2173-2181. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693382
31. Perdomo G., Kim D.H., Zhang T., Qu S., Thomas E.A., Toledo F.G., Slusher S., Fan Y, Kelley D.E., Dong H.H. A role of apolipoprotein D in triglyceride metabolism. J. Lipid Res. 2010; 51 (6): 1298-1311. doi: 10.1194/jlr.M001206.
32. Ali K., Abo-Ali E.M., Kabir M.D., Riggins B., Nguy S., Li L., Srivastava U., Thinn S.M. A Western-fed diet increases plasma HDL and LDL-cholesterol levels in ApoD-/- mice. PLoS One. 2014; 9 (12). doi: 10.1371/journal.pone.0115744.
33. Wang J., Wei B., Cao S., Xu E, Chen W., Lin H., Du C., Sun Z. Identification by microarray technology of key genes involved in the progression of carotidatherosclerotic plaque. Genes Genet. Syst. 2014; 89 (6): 253-258. doi: 10.1266/ggs.89.253.
34. Xu L., Zhou L., Li P. CIDE proteins and lipid metabolism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2o12; 32 (5): 1094-1098. doi: 10.1161/ATVBAHA.m.241489.
35. Takahashi Y, Shinoda A., Furuya N., Harada E., Arimura N., Ichi I., Fujiwara Y, Inoue J., Sato R. Perilipin-Mediated Lipid Droplet Formation in Adipocytes Promotes Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1 Processing and Triacylglyceride Accumulation. PLoS One. 2013; 8 (5): e64605. doi: 10.1371/journal.pone.0064605..
36. Mehta J.L., Sanada N., Hu C.P., Chen J., Dandapat A., Sugawara F. et al. Deletion of LOX-1 reduces atherogenesis in LDLR knockout mice fed high cholesterol diet. Circ. Res. 2007; 100 (11): 1634-1642. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.149724
37. Prockop D.J., Kivirikko K.I. Collagens: Molecular Biology, Diseases, and Potentials for Therapy. Annu. Rev. Biochem. s 1995; 64 (1): 403-434. doi: 10.1146/annurev.bi.64.070195.002155
38. Leistritz D.F., Pepin M.G., Schwarze U., Byers P.H. COL3A1 haploinsufficiency results in a variety of Ehlers-Danlos syndrome type IV with delayed onset of complications and longer life expectancy. Genet. Med. 2011; 13 (8): 717-722. doi: 10.1097/GIM.0b013e3182180c89.
39. Choudhary S., Higgins C.L., Chen I.Y., Reardon M., Lawrie G., Vick G.W. 3rd, Karmonik C., Via D.P., Morrisett J.D. Quantitation and localization of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human carotid endarterectomy tissues. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26 (10): 2351-2358. doi: 10.1161/01.ATV.0000239461.87113.0b
40. Strassheim D., Karoor V., Stenmark K., Verin A., Gerasimovskaya E. A current view of G protein-coupled receptor - mediated signaling in pulmonary hypertension: finding opportunities for therapeutic intervention. Vessel Plus OAE Publishing 2018; 2 (9): 29. doi: 10.20517/2574-1209.2018.44
41. Patel J., McNeill E., Douglas G., Hale A.B., de Bono J., Lee R. et al. RGS1 regulates myeloid cell accumulation in atherosclerosis and aortic aneurysm rupture through altered chemokine signalling. Nat. Commun. Nature Publishing Group 2015; 6. doi: 10.1038/ncomms7614.
42. Hynes R.O. Integrins: Bidirectional, allosteric signaling machines. Cell Cell Press 2002; 110 (6): 673-687. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00971-6
43. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K., Yan Z.Q. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: A possible pathway for plaque activation. Circulation 2002; 105 (10): 1158-1161.
44. Mullick A.E., Soldau K., Kiosses W.B., Bell T.A., Tobias P.S., Curtiss L.K. Increased endothelial expression of Toll-like receptor 2 at sites of disturbed blood flow exacerbates early atherogenic events. J. Exp. Med. 2008; 205 (2): 373-383. doi: 10.1084/jem.20071096.
45. Shishido T., Nozaki N., Takahashi H., Arimoto T., Niizeki T., Koyama Y., Abe J., Takeishi Y., Kubota I. Central role of endogenous Toll-like receptor-2 activation in regulating inflammation, reactive oxygen species production, and subsequent neointimal formation after vascular injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 345 (4): 1446-1453. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.05.056
46. Jiang Y, Wang M., Huang K., Zhang Z., Shao N., Zhang Y., Wang W., Wang S. Oxidized low-density lipoprotein induces secretion of interleukin-1p by macrophages via reactive oxygen species-dependent NLRP3 inflammasome activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 425 (2): 121-126. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.07.011.
47. Guo L., Akahori H., Harari E., Smith S.L., Polavarapu R., Karmali V. et al. CD163+ macrophages promote angiogenesis and vascular permeability accompanied by inflammation in atherosclerosis. J. Clin. Invest. 2018; 128 (3): 1106-1124. doi: 10.1172/JCI93025.
48. Lund S.A., Giachelli C.M., Scatena M. The role of osteopontin in inflammatory processes. J Cell Commun Signal. 2009; 3 (3-4): 311-322. doi: 10.1007/s12079-009-0068-0.
49. Chiba S., Okamoto H., Kon S., Kimura C., Murakami M., Inobe M., Matsui Y., Sugawara T., Shimizu T., Uede T., Kitabatake A. Development of atherosclerosis in osteopontin transgenic mice. Heart Vessels. 2002; 16 (3): 111-117. doi: 10.1007/s003800200005
50. de la Cuesta F., Zubiri I., Maroto A.S., Posada M., Padial L.R., Vivanco F., Alvarez-Llamas G., Barderas M.G. Deregulation of smooth muscle cell cytoskeleton within the human atherosclerotic coronary media layer. J. Proteomics. 2013; 82: 155-165. doi: 10.1016/j.jprot.2013.01.032.