Статья
Генетические причины вариабельности липидного спектра при семейной гиперхолестеринемии
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — одно из самых частых моногенных заболеваний в России, которое в большинстве случаев обусловлено наличием причинных вариантов в генах LDLR, APOB, PCSK9. СГХС характеризуется выраженной гиперхолестеринемией с рождения и ранним развитием коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца. Однако за последние годы накопились данные о том, что фенотип генетически подтвержденных больных СГХС может варьировать от классического пациента с ишемической болезнью сердца до пациентов без атеросклероза вовсе. Широкий спектр фенотипических проявлений заболевания обусловлен неполной пенетрантностью и/или вариабельной экспрессивностью вариантов в причинных генах. В настоящем обзоре продемонстрированы основные генетические причины развития СГХС и дополнительные генетические факторы, влияющие на вариабельность липидных показателей (дополнительные редкие и частые варианты в генах, связанных с нарушениями липидного обмена). Знания о вариабельности липидного спектра при СГХС помогут практикующим врачам эффективнее использовать методы генетической диагностики, оценивать риск развития осложнений и персонализировано подбирать лечение.
1. Мешков А. Н., Малышев П. П., Кухарчук В. В. Семейная гиперхолестеринемия в России: генетическая и фенотипическая характеристика. Терапевтический архив. 2009;81(9):23-8.
2. Foody JM, Vishwanath R. Familial hypercholesterolemia/autosomal dominant hypercholesterolemia: Molecular defects, the LDL-C continuum, and gradients of phenotypic severity. J Clin Lipidol. 2016;10(4):970-86. doi:10.1016/j.jacl.2016.04.009.
3. Meshkov AN, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian federation: The FH-ESSE-RF study. J Pers Med. 2021;11(6):464. doi:10.3390/jpm11060464.
4. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, et al. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5:9-17. doi:10.1016/j.jacl.2011.03.452.
5. Arora S, Kharsa A, Sharma G. Familial hypercholesterolemia: Still an enigma. JACC Case Rep. 2025;30:104755. doi:10.1016/j.jaccas.2025.104755.
6. Filatova A, Vasiluev P, Osipova E, et al. uAUG-creating variant in the LDLR gene causes mild Familial hypercholesterolemia. Hum Genet. 2025;144(9-10):1001-9. doi:10.1007/s00439-025-02770-w.
7. Zakharova IS, Shevchenko AI, Arssan MA, et al. IPSC-derived endothelial cells reveal LDLR dysfunction and dysregulated gene expression profiles in familial hypercholesterolemia. Int J Mol Sci. 2024;25(2):689. doi:10.3390/ijms25020689.
8. Maidman SD, Gurevitz C, Rosenson RS. Digenic overlap syndrome masquerading as homozygous familial hypercholesterolemia. JACC Case Rep. 2025;30(18):104036. doi:10.1016/j.jaccas.2025.104036.
9. Winther M, Shpitzen S, Yaacov O, et al. In search of a genetic explanation for LDLc variability in an FH family: common SNPs and a rare mutation in MTTP explain only part of LDL variability in an FH family. J Lipid Res. 2019;60(10):1733-40. doi:10.1194/jlr.M092049.
10. Shakhtshneider E, Ivanoshchuk D, Timoshchenko O, et al. Analysis of rare variants in genes related to lipid metabolism in patients with familial hypercholesterolemia in western Siberia (Russia). J Pers Med. 2021;11(11):1232. doi:10.3390/jpm11111232.
11. Vanhoye X, Bardel C, Rimbert A, et al. A new 165-SNP low-density lipoprotein cholesterol polygenic risk score based on next generation sequencing outperforms previously published scores in routine diagnostics of familial hypercholesterolemia. Transl Res. 2023;255:119-27. doi:10.1016/j.trsl.2022.12.002.
12. Зайченока М, Мешков А. Н., Киселева А. В. и др. Использование шкал генетического риска для дифференциальной диагностики у лиц с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024; 23(12):4251. doi:10.15829/1728-8800-2024-4251.
13. Мешков А. Н., Зайченока М., Михайлина В. И. и др. Генетические факторы вариабельности семейной гиперхолестеринемии. Медицинская генетика. 2025;24(6):98-100. doi:10.25557/2073-7998.2025.06.98-100.
14. Zaicenoka M, Ramensky VE, Kiseleva AV, et al. On penetrance estimation in family, clinical, and population cohorts. Circ Genom Precis Med. 2025;18(2):e004816. doi:10.1161/CIRCGEN.124.004816.
15. Gaspar IM, Gaspar A. Variable expression and penetrance in Portuguese families with Familial Hypercholesterolemia with mild phenotype. Atheroscler Suppl. 2019;36:28-30. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2019.01.006.
16. Dikilitas O, Sherafati A, Saadatagah S, et al. Familial hypercholesterolemia in the electronic medical records and genomics network: Prevalence, penetrance, cardiovascular risk, and outcomes after return of results. Circ Genom Precis Med. 2023;16(2): e003816. doi:10.1161/CIRCGEN.122.003816.
17. Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al. Determinants of penetrance and variable expressivity in monogenic metabolic conditions across 77,184 exomes. Nat Commun. 2021;12(1):3505. doi:10.1038/s41467-021-23556-4.
18. Alieva A, Di Costanzo A, Gazzotti M, et al. Genetic heterogeneity of familial hypercholesterolaemia in two populations from two different countries. Eur J Intern Med. 2024;123:65-71. doi:10.1016/j.ejim.2024.01.010.
19. Мирошникова В. В., Пчелина С. Н., Донников М. Ю. и др. Генетическое тестирование в кардиологии с помощью NGS панели: от оценки риска заболевания до фармакогенетики. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2023;(1):7-19. doi:10.37489/2588-0527-2023-1-7-19.
20. Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia. Genes (Basel). 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.
21. Miroshnikova VV, Romanova OV, Ivanova ON, et al. Identification of novel variants in the LDLR gene in Russian patients with familial hypercholesterolemia using targeted sequencing. Biomed Rep. 2021;14(1):15. doi:10.3892/br.2020.1391.
22. Sjouke B, Defesche JC, Hartgers ML, et al. Double-heterozygous autosomal dominant hypercholesterolemia: Clinical characterization of an underreported disease. J Clin Lipidol. 2016;10(6): 1462-9. doi:10.1016/j.jacl.2016.09.003.
23. Tromp TR, Hartgers ML, Hovingh GK, et al. Worldwide experience of homozygous familial hypercholesterolaemia: retrospective cohort study. Lancet. 2022;399(10326):719-28. doi:10.1016/S0140-6736(21)02001-8.
24. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Uribe KB, et al. Mutation type classification and pathogenicity assignment of sixteen missense variants located in the EGF-precursor homology domain of the LDLR. Sci Rep. 2020;10(1):1727. doi:10.1038/s41598-020-58734-9.
25. Abifadel M, Boileau C. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. J Intern Med. 2023;293(2):144-65. doi:10.1111/joim.13577.
26. Vasilyev V, Zakharova F, Bogoslovskay T, et al. Familial hypercholesterolemia in Russia: Three decades of genetic studies. Front Genet. 2020;11:550591. doi:10.3389/fgene.2020.550591.
27. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.
28. Di Taranto MD, Giacobbe C, Fortunato G. Familial hypercholesterolemia: A complex genetic disease with variable phenotypes. Eur J Med Genet. 2020;63(4):103831. doi:10.1016/j.ejmg.2019.103831.
29. Ibrahim S, Hartgers ML, Reeskamp LF, et al. LDLR variant classification for improved cardiovascular risk prediction in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2024;397:117610. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2024.117610.
30. Mszar R, Buscher S, Taylor HL, et al. Familial hypercholesterolemia and the founder effect among Franco-Americans: A brief history and call to action. CJC Open. 2020;2(3):161-7. doi:10.1016/j.cjco.2020.01.003.
31. Karpati M, Gazit E, Goldman B, et al. Specific mutations in the HEXA gene among Iraqi Jewish Tay-Sachs disease carriers: dating of founder ancestor. Neurogenetics. 2004;5(1):35-40. doi:10.1007/s10048-003-0166-8.
32. Vasilyev VB, Zakharova FM, Bogoslovskaya TY, et al. Analysis of the low density lipoprotein receptor gene (LDLR) mutation spectrum in Russian familial hypercholesterolemia. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2022;26(3):319-26. doi:10.18699/VJGB-22-38.
33. Захарова Ф. М., Татищева Ю. А., Голубков В. И. и др. Семейная гиперхолестеринемия в Санкт-Петербурге: разнообразие мутаций свидетельствует об отсутствии выраженного эффекта основателя. Генетика. 2007;43(9):1255-62.
34. Захарова Ф. М., Мандельштам М. Ю., Богословская Т. Ю. и др. Молекулярная диагностика семейной гиперхолестеринемии в России: вчера, сегодня, завтра. Медицинский академический журнал. 2024; 24(1):23-36. doi:10.17816/maj630505.
35. Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(19):6919-23. doi:10.1073/pnas.84.19.6919.
36. Dzhumaniiazova IK, Meshkov AN, Daniel VV, et al. Prevalence and penetrance of pathogenic and likely pathogenic LDLR and APOB gene variants linked to familial hypercholesterolemia and increased risk of ischemic heart disease. Front Genet. 2025;16: 1589014. doi:10.3389/fgene.2025.1589014.
37. Мешков А. Н., Ершова А. И., Щербакова Н. В. и др. Фенотипические особенности течения гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии у носителей мутаций генов LDLR и APOB. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(8):63-5.
38. Dron JS, Hegele RA. Complexity of mechanisms among human proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 variants. Curr Opin Lipidol. 2017;28(2):161-9. doi:10.1097/MOL.0000000000000386.
39. Rämö JT, Jurgens SJ, Kany S, et al. Rare genetic variants in LDLR, APOB, and PCSK9 are associated with aortic stenosis. Circulation. 2024;150(22):1767-80. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070982.
40. He G, Gupta S, Yi M, et al. ARH is a modular adaptor protein that interacts with the LDL receptor, clathrin, and AP-2. J Biol Chem. 2002;277(46):44044-9. doi:10.1074/jbc.M208539200.
41. Pisciotta L, Priore Oliva C, Pes GM, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous familial hypercholesterolemia (FH): a phenotypic comparison. Atherosclerosis. 2006;188(2):398-405. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.11.016.
42. Marduel M, Ouguerram K, Serre V, et al. Description of a large family with autosomal dominant hypercholesterolemia associated with the APOE p.Leu167del mutation. Hum Mutat. 2013;34(1):83-7. doi:10.1002/humu.22215.
43. Cenarro A, Etxebarria A, de Castro-Orós I, et al. The p.Leu167del mutation in APOE gene causes autosomal dominant hypercholesterolemia by down-regulation of LDL receptor expression in hepatocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2113-21. doi:10.1210/jc.2015-3874.
44. Blokhina AV, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. Spectrum and prevalence of rare APOE variants and their association with familial dysbetalipoproteinemia. Int J Mol Sci. 2024;25(23):12651. doi:10.3390/ijms252312651.
45. Лимонова А. С., Ершова А. И., Киселева А. В. и др. Валидация шкал генетического риска развития артериальной гипертензии на популяции региона Центральной России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12): 3801. doi:10.15829/1728-8800-2023-3801.
46. Зайченока М., Ершова А. И., Киселева А. В. и др. Поиск и репликация ассоциаций вариантов генома с уровнями липидов в выборке из представителей российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12):3871. doi:10.15829/1728-8800-2023-3871.
47. Zaicenoka M, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. Blood lipid polygenic risk score development and application for atherosclerosis ultrasound parameters. Biomedicines. 2024;12(12):2798. doi:10.3390/biomedicines12122798.
48. Мешков А. Н., Киселева А. В., Ершова А. И. и др. Варианты генов ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, LDLR, PCSK9, LPL и риск ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5232. doi:10.15829/1560-4071-2022-5232.
49. Reeskamp LF, Shim I, Dron JS, et al. Polygenic background modifies risk of coronary artery disease among individuals with heterozygous familial hypercholesterolemia. JACC Adv. 2023;2(9):100662. doi:10.1016/j.jacadv.2023.100662.
50. Kındış E, Aygün S, Ertürk B, et al. Investigation of the genetic background of familial hypercholesterolemia in a Turkish cohort and its clinical implications. J Clin Lipidol. 2025;19(3):572-81. doi:10.1016/j.jacl.2025.02.016.
51. Asiimwe IG, Jorgensen AL, Pirmohamed M, et al. APOE genotype and statin response: Evidence from the UK Biobank and all of Us program. Clin Transl Sci. 2025;18(8):e70314. doi:10.1111/cts.70314.
52. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518-28. doi:10.1056/NEJMoa0902604.
53. Ежов М. В., Кухарчук В. В., Сергиенко И. В. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.
54. Chubykina U, Vasiluev P, Ivanova O, et al. The mysterious masks of hypercholesterolemia: A unique clinical case. Circulation. 2025; 151(11):799-803. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071638.
55. Nomura A, Emdin CA, Won HH, et al. Heterozygous ABCG5 gene deficiency and risk of coronary artery disease. Circ Genom Precis Med. 2020;13(5):417-23. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002871.
56. Othman RA, Myrie SB, Mymin D, et al. Effect of ezetimibe on low- and high-density lipoprotein subclasses in sitosterolemia. Atherosclerosis. 2017;260:27-33. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.015.
57. Мешков А. Н., Ершова А. И., Киселева А. В. и др. Генетические аспекты низких значений холестерина липопротеинов низкой плотности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12):3846. doi:10.15829/1728-8800-2023-3846.
58. Sasaki K, Tada H, Kawashiri M-A, et al. Case report: Unusual coexistence between familial hypercholesterolemia and familial hypobetalipoproteinemia. Front Cardiovasc Med. 2022;8:9: 942772. doi:10.3389/fcvm.2022.942772.
59. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-72. doi:10.1056/NEJMoa054013.
60. Abifadel M, Rabès J-P, Jambart S, et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in Lebanon: spectrum of LDLR mutations and role of PCSK9 as a modifier gene. Hum Mutat. 2009; 30(7):E682-91. doi:10.1002/humu.21002.
61. Huijgen R, Sjouke B, Vis K, et al. Genetic variation in APOB, PCSK9, and ANGPTL3 in carriers of pathogenic autosomal dominant hypercholesterolemic mutations with unexpected low LDL-Cl Levels. Hum Mutat. 2012;33(2):448-55. doi:10.1002/humu.21660.
62. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute, Crosby J, et al. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med. 2014;371(1):22-31. doi:10.1056/NEJMoa1307095.
63. Marais AD. Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism, health and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):165-76. doi:10.1016/j.pathol.2018.11.002.