Нейрегулин-1β является потенциальным биомаркером хронической сердечной недостаточности (ХСН), механизмы действия которого у больных ХСН до конца не изучены. В ранее выполненных исследованиях описаны кардиопротективные и противовоспалительные эффекты нейрегулина-1β.Цель. Определить концентрацию нейрегулина-1β у больных ХСН и изучить ассоциацию нейрегулина-1β с маркерами системного воспаления и миокардиального фиброза, а также с клиническим исходами.Материалы и методы. В наблюдательное проспективное исследование было включено 86 пациентов с ХСН: c сохраненной фракцией выброса (СНсФВ; n=47) и низкой фракцией выброса (СНнФВ; n=39). Группу здоровых добровольцев (ЗД) составили 40 человек. Всем участникам определялись уровни нейрегулина-1β, биомаркеров системного воспаления [высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), sVCAM-1, ST2] и фиброза (MMP-9, Галектин-3, ТГФ-β). Пациенты с ХСН наблюдались в течение 2 лет. Регистрировались сердечно-сосудистая смертность и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Результаты. В группах СНсФВ, СНнФВ и ЗД медиана концентрации нейрегулина-1β составила 0,969 (0,348; 1,932) нг/мл, 0,63 (0,348; 1,932) нг/мл и 0,379 (0,195; 0,861) нг/мл соответственно. В группе СНсФВ уровень нейрегулина-1β был значимо выше по сравнению с группой ЗД (р=0,004) и не отличался от такового в группе СНнФВ. У больных ХСН концентрации всех исследуемых биомаркеров системного воспаления (ИЛ-6, sVCAM-1, ТГФ-β и ST2) были значимо выше, чем у ЗД. Концентрации ST-2, ТГФ-β и ИЛ-6 были выше у пациентов с СНнФВ, чем у СНсФВ. Уровни вчСРБ, sVCAM-1, MMP-9 и Галектина-3 между группами пациентов с ХСН не различались. У пациентов с СНсФВ уровень нейрегулина-1β значимо ассоциировался с маркерами системного воспаления: вчСРБ (rs=0,378, p=0,023), ИЛ-6 (rs=0,378, p=0,014) и фиброза: ТГФ-β (rs=0,603, p=0,001). Анализ Каплана-Майера показал, что у пациентов с СНсФВ, но не СНнФВ, имеющих повышенные уровни нейрегулина-1β и ИЛ-6, частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН была выше, чем у больных с низкими уровнями биомаркеров (logrank test, р=0,046 и р=0,012 соответственно). Многофакторный анализ показал, что ассоциация нейрегулина-1β с исходами оставалась значимой при включении в модель факторов пол, возраст, NTproBNP.Заключение. У больных СНсФВ концентрация нейрегулина-1β выше, чем у здоровых добровольцев, и сопоставима с таковой в группе СНнФВ. Высокие уровни нейрегулина-1β ассоциируются с маркерами системного воспаления и фиброза у больных СНсФВ. Дальнейшие исследования необходимы для оценки прогностической значимости нейрегулина-1β при СНсФВ.
1. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A, Hoes AW. Epidemiology of heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22(8):1342-56. DOI:10.1002/ejhf.1858.
2. Lemmens K, Segers VFM, Demolder M, De Keulenaer GW. Role of neuregulin-1/ErbB2 signaling in endothelium-cardiomyocyte cross-talk. J Biol Chem. 2006;281(28):19469-77. DOI:10.1074/jbc.M600399200.
3. Lemmens K, Doggen K, De Keulenaer GW. Role of neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease: Implications for therapy of heart failure. Circulation. 2007;116(8):954-60. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.690487.
4. Odiete O, Hill MF, Sawyer DB. Neuregulin in cardiovascular development and disease. Circ Res. 2012;111(10):1376-85. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.112.267286.
5. Segers VFM, Brutsaert DL, De Keulenaer GW. Cardiac remodeling: Endothelial cells have more to say than just NO. Front Physiol. 2018;9:382. DOI:10.3389/fphys.2018.00382.
6. Hage C, Wärdell E, Linde C, et al. Circulating neuregulin1-β in heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction. ESC Hear Fail. 2020;7(2):445-55. DOI:10.1002/ehf2.12615.
7. Ky B, Kimmel SE, Safa RN, et al. Neuregulin-1β is associated with disease severity and adverse outcomes in chronic heart failure. Circulation. 2009;120(4):310-7. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.856310.
8. De Keulenaer GW, Feyen E, Dugaucquier L, et al. Mechanisms of the Multitasking Endothelial Protein NRG-1 as a Compensatory Factor during Chronic Heart Failure. Circ Hear Fail. 2019;12(10):1-15. DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006288.
9. Simmonds SJ, Cuijpers I, Heymans S. Cellular and Molecular Differences between HFpEF and HFrEF: A Step Ahead in an Improved. Cells. 2020;9(1):242. DOI:10.3390/cells9010242.
10. DeBerge M, Shah SJ, Wilsbacher L, Thorp EB. Macrophages in Heart Failure with Reduced versus Preserved Ejection Fraction. Trends Mol Med. 2019;25(4):328-40. DOI:10.1016/j.molmed.2019.01.002.
11. Vermeulen Z, Hervent AS, Dugaucquier L, et al. Inhibitory actions of the NRG-1/ErbB4 pathway in macrophages during tissue fibrosis in the heart, skin, and lung. Am J Physiol - Hear Circ Physiol. 2017;313(5):H934-45. DOI:10.1152/ajpheart.00206.2017.
12. Vandekerckhove L, Vermeulen Z, Liu ZZ, et al. Neuregulin-1 attenua neuregulin-1 attenuates development of nephropathy in a type 1 diabetes mouse model with high cardiovascular risk. Am J Physiol – Endocrinol Metab. 2016;310(7):E495-E504. DOI:10.1152/ajpendo.00432.2015.
13. Xu Z, Jiang J, Ford G, Ford BD. Neuregulin-1 is neuroprotective and attenuates inflammatory responses induced by ischemic stroke. Biochem Biophys Res Commun. 2004;322(2):440-6. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.07.149.
14. Wu L, Walas S, Leung W, et al. Neuregulin1-β Decreases IL-1β-Induced Neutrophil Adhesion to Human Brain Microvascular Endothelial Cells. Transl Stroke Res. 2015;6(2):116-24. DOI:10.1007/s12975-014-0347-9.
15. Galindo CL, Kasasbeh E, Murphy A, et al. Anti‐Remodeling and Anti‐Fibrotic Effects of the Neuregulin‐1β Glial Growth Factor 2 in a Large Animal Model of Heart Failure. J Am Heart Assoc. 2014;3(5):1-22. DOI:10.1161/jaha.113.000773.
16. Gupte M, Lal H, Ahmad F, et al. Chronic Neuregulin-1β Treatment Mitigates the Progression of Postmyocardial Infarction Heart Failure in the Setting of Type 1 Diabetes Mellitus by Suppressing Myocardial Apoptosis, Fibrosis, and Key Oxidant-Producing Enzymes. J Card Fail. 2017;23(12):887-99. DOI:10.1016/j.cardfail.2017.08.456.
17. Cuschieri S. The STROBE guidelines. Saudi J Anaesth. 2019;13(5):S31-4. DOI:10.4103/sja.SJA_543_18.
18. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические Рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная Недостаточность: Хроническая (ХСН) и Острая Декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, Профилактика и Лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158. DOI:10.18087/cardio.2475.
19. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American society of echocardiography and the European association of cardiovascular imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(3):233-71. DOI:10.1093/ehjci/jev014.
20. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31. DOI:10.1056/nejmoa1707914.
21. Najjar E, Faxén UL, Hage C, et al. ST2 in heart failure with preserved and reduced ejection fraction. Scand Cardiovasc J. 2019;53(1):21-7. DOI:10.1080/14017431.2019.1583363.
22. Meijers WC, Januzzi JL, Defilippi C, et al. Elevated plasma galectin-3 is associated with near-term rehospitalization in heart failure: A pooled analysis of 3 clinical trials. Am Heart J. 2014;167(6):853-60.e4. DOI:10.1016/j.ahj.2014.02.011.
23. Van Heerebeek L, Hamdani N, Falcão-Pires I, et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2012;126(7):830-9. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.076075.
24. Westermann D, Lindner D, Kasner M, et al. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejection fraction. Circ Hear Fail. 2011;4(1):44-52. DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.931451.
25. Ohtani T, Mohammed SF, Yamamoto K, et al. Diastolic stiffness as assessed by diastolic wall strain is associated with adverse remodelling and poor outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2012;33(14):1742-9. DOI:10.1093/eurheartj/ehs135.
26. Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: Role in cardiovascular biology and disease. Circ Res. 2000;86(5):494-501. DOI:10.1161/01.RES.86.5.494.
27. Tschöpe C, Bock CT, Kasner M, et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation. 2005;111(7):879-886. DOI:10.1161/01.CIR.0000155615.68924.B3.
28. Munk M, Memon AA, Goetze JP, Nielsen LB, Nexo E, Sorensen BS. Hypoxia changes the expression of the epidermal growth factor (EGF) system in human hearts and cultured cardiomyocytes. PLoS One. 2012;7(7):1-10. DOI:10.1371/journal.pone.0040243.
29. Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, Ouwerkerk W, et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: results from the BIOSTAT-CHF study. Eur J Heart Fail. 2019;21(8):965-73. DOI:10.1002/ejhf.1482.
30. Подзолков В. И., Драгомирецкая Н.А., Казадаева А.В., и др. Взаимосвязи активности нейрогормональных систем и параметров внутрисердечной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью: фокус на галектин-3. Российский Кардиологический Журнал. 2022;27(4):4957. DOI:10.15829/1560-4071-2022-4957.
31. Мусихина Н.А., Петелина Т.И., Костоусова А.И., и др. Биомаркеры воспаления у перенесших инфаркт миокарда пациентов с сохраненной и незначительно сниженной фракцией выброса левого желудочка, пятилетнее проспективное наблюдение. Российский Кардиологический Журнал. 2020;25(12):3726. DOI:10.15829/1560-4071-2020-3726.
