Статья
Атеросклероз и триметиламин-N-оксид — потенциал кишечной микробиоты
Дисбиоз микробиоты кишечника может содействовать развитию атеросклероза. Тип Firmicutes содержит триметиламин-генерирующий кластер генов. Цель обзора — проанализировать данные о потенциальной роли триметиламин-N-оксида (ТМАО), метаболита кишечной микробиоты, в патогенезе атеросклероза, и новые терапевтические подходы для снижения ТМАО. Несколько исследователей считают ТМАО не медиатором, а маркером сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не подтвердили связи между повышенными уровнями ТМАО, дислипидемией, С-реактивным белком, эндотоксином и сердечно-сосудистой смертностью. Но большинство исследований признают ТМАО независимым фактором риска серьезных сердечнососудистых событий. ТМАО ингибирует обратный транспорт холестерина, усиливает образование пенистых клеток и гиперреактивность тромбоцитов. Неблагоприятные эффекты ТМАО положительно коррелировали с кишечным энтеротипом III. Терапевтические воздействия на TMAO при атеросклерозе (пробиотики, полифенолы, включая ресвератрол, берберин, ингибиторы триметиламин-лиазы, фосфолипазы D, способствующие сокращению соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, обогащению потенциально полезными родами Akkermansia, Lactobacillus, Bacteroides, Roseburia), привлекательны для профилактической стратегии.
1. Шляхто Е.В., Звартау Н.Э., Виллевальде С.В. и др. Система управления сердечно-сосудистыми рисками: предпосылки к созданию, принципы организации, таргетные группы. Российский кардиологический журнал. 2019;(11):69-82. doi:10.15829/1560-4071-2019-11-69-82.
2. Мешков А.Н., Ершова А.И., Деев А.И. и др. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(4):62-7. doi:10.15829/1728-8800-2017-4-62-67.
3. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В. и др. Клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК)/ Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020). Евразийский Кардиологический Журнал. 2020;(2):6-29. doi:10.38109/2225-1685-2020-2-6-29.
4. Ткачева О.Н., Каштанова Д.А., Бойцов С.А. Микробиота кишечника и факторы кардиоваскулярного риска. Часть 3. Липидный профиль, углеводный обмен и микробиота кишечника. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2015;14(6):83-6. doi:10.15829/1728-8800-2015-6-83-86.
5. Каштанова Д.А., Ткачева О.Н., Попенко А.С. и др. Состав микробиоты кишечника и его взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний среди относительно здоровых жителей Москвы и Московской области. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(3):56-61. doi:10.15829/1728-8800-2017-3-56-61.
6. Покусаева Д.П., Аниховская И.А., Коробкова Л.А. Прогностическая значимость системной эндотоксинемии в атерогенезе. Физиология человека. 2019;45(5):99-101. doi:10.1134/S0131164619050138.
7. Ивашкин В. Т., Кашух Е.А. Влияние потребления продуктов, содержащих L-карнитин и фосфатидилхолин, на продукцию проатерогенного метаболита триметиламин-N-оксида и кишечный микробиом у пациентов с ишемической болезнью сердца. Вопросы питания. 2019;88(4):2533. doi:10.24411/00428833-201910038.
8. Кочетков А.И., Клепикова М.В., Остроумова О.Д. Триметиламиноксид и его возможная роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(6):3014. doi:10.15829/1728-8800-2021-3014.
9. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57-63. doi:10.1038/nature09922.
10. Koren O, Spor A, Felin J, et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108 Suppl 1(Suppl 1):4592-8. doi:10.1073/pnas.1011383107.
11. Karlsson FH, Fåk F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun. 2012;3:1245. doi:10.1038/ncomms2266.
12. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575-84. doi:10.1056/NEJMoa1109400.
13. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-85. doi:10.1038/nm.3145.
14. Trøseid M, Ueland T, Hov JR, et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamineN-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure. J Intern Med. 2015;277(6):717-26. doi:10.1111/joim.12328.
15. Emoto T, Yamashita T, Sasaki N, et al. Analysis of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease Patients: a Possible Link between Gut Microbiota and Coronary Artery Disease. J Atheroscler Thromb. 2016;23(8):908-21. doi:10.5551/jat.32672.
16. Jie Z, Xia H, Zhong SL, et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun. 2017;8(1):845. doi:10.1038/s41467-017-00900-1.
17. Geng J, Yang C, Wang B, et al. Trimethylamine N-oxide promotes atherosclerosis via CD36-dependent MAPK/JNK pathway. Biomed Pharmacother. 2018;97:941-7. doi:10.1016/j.biopha.2017.11.016.
18. Cui X, Ye L, Li J, et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Sci Rep. 2018;8(1):635. doi:10.1038/s41598-017-18756-2.
19. Chidambaram SB, Rathipriya AG, Mahalakshmi AM, et al. The Influence of Gut Dysbiosis in the Pathogenesis and Management of Ischemic Stroke. Cells. 2022;11(7):1239. doi:10.3390/cells11071239.
20. Drapala A, Szudzik M, Chabowski D, et al. Heart Failure Disturbs Gut-Blood Barrier and Increases Plasma Trimethylamine, a Toxic Bacterial Metabolite. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6161. doi:10.3390/ijms21176161.
21. Егшатян Л.В., Ткачева О.Н., Кафарская Л.И. и др. Изменения кишечной микрофлоры, ассоциированные с возрастом и образом жизни. Ожирение и метаболизм. 2015;12(2):3-9. doi:10.14341/omet201523-9.
22. Волкова Р.А., Сколотнева Е. С., Эльберт Е.В. и др. Проблемы генотипирования микроорганизмов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2016;16(3):139-44.
23. Grigor’eva IN. Gallstone Disease, Obesity and the Firmicutes/Bacteroidetes Ratio as a Possible Biomarker of Gut Dysbiosis. J Pers Med. 2020;11(1):13. doi:10.3390/jpm11010013.
24. Grigor’eva I, Romanova T, Naumova N, et al. Gut Microbiome in a Russian Cohort of Preand Post-Cholecystectomy Female Patients. J Pers Med. 2021;11(4):294. doi:10.3390/jpm11040294.
25. Афинеевская А.Ю., Мальков О.А., Говорухина А.А. Роль кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза и перспективные меры профилактики (обзор). Журн. мед.-биол. исследований. 2020;8(2):184-93. doi:10.37482/2542-1298-Z009.
26. Hoyles L, Jiménez-Pranteda ML, Chilloux J, et al. Metabolic retroconversion of trimethylamine N-oxide and the gut microbiota. Microbiome. 2018;6(1):73. doi:10.1186/s40168-018-0461-0.
27. Еременко И.И. Триметиламиноксид (ТМАО) как предиктор риска и мишень для профилактики и терапии заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и Технические Науки. 2021;2:126-34. doi:10.37882/2223-2966.2021.02.11.
28. Krueger ES, Lloyd TS, Tessem JS. The Accumulation and Molecular Effects of Trimethylamine N-Oxide on Metabolic Tissues: It’s Not All Bad. Nutrients. 2021;13(8):2873. doi:10.3390/nu13082873.
29. Драпкина О. М., Широбоких О.Е. Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и метаболического синдрома. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(4):56774. doi:10.20996/181964462018144567574.
30. James KL, Gertz ER, Cervantes E, et al. Diet, Fecal Microbiome, and Trimethylamine N-Oxide in a Cohort of Metabolically Healthy United States Adults. Nutrients. 2022;14(7):1376. doi:10.3390/nu14071376.
31. Naghipour S, Cox AJ, Peart JN, et al. Trimethylamine N-oxide: heart of the microbiota-CVD nexus? Nutr Res Rev. 2021;34(1):125-46. doi:10.1017/S0954422420000177.
32. Wang Q, Guo M, Liu Y, et al. Bifidobacterium breve and Bifidobacterium longum Attenuate Choline-Induced Plasma Trimethylamine N-Oxide Production by Modulating Gut Microbiota in Mice. Nutrients. 2022;14(6):1222. doi:10.3390/nu14061222.
33. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016;165(1):111-24. doi:10.1016/j.cell.2016.02.011.
34. Wu M, Yang S, Wang S, et al. Effect of Berberine on Atherosclerosis and Gut Microbiota Modulation and Their Correlation in High-Fat Diet-Fed ApoE-/- Mice. Front Pharmacol. 2020;11:223. doi:10.3389/fphar.2020.00223.
35. Qiu L, Yang D, Tao X, et al. Enterobacter aerogenes ZDY01 Attenuates Choline-Induced Trimethylamine N-Oxide Levels by Remodeling Gut Microbiota in Mice. J Microbiol Biotechnol. 2017;27(8):1491-9. doi:10.4014/jmb.1703.03039.
36. Qiu L, Tao X, Xiong H, et al. Lactobacillus plantarum ZDY04 exhibits a strain-specific property of lowering TMAO via the modulation of gut microbiota in mice. Food Funct. 2018;9(8):4299-309. doi:10.1039/c8fo00349a.
37. Ramireddy L, Tsen HY, Chiang YC, et al. Molecular Identification and Selection of Probiotic Strains Able to Reduce the Serum TMAO Level in Mice Challenged with Choline. Foods. 2021;10(12):2931. doi:10.3390/foods10122931.
38. Miller CA, Corbin KD, da Costa KA, et al. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: a randomized, controlled, dose-response study. Am J Clin Nutr. 2014;100(3):778-86. doi:10.3945/ajcn.114.087692.
39. Mueller DM, Allenspach M, Othman A, et al. Plasma levels of trimethylamine-N-oxide are confounded by impaired kidney function and poor metabolic control. Atherosclerosis. 2015;243(2):638-44. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.091.
40. Chou RH, Wu PS, Wang SC, et al. Paradox of trimethylamine-N-oxide, the impact of malnutrition on microbiota-derived metabolites and septic patients. J Intensive Care. 2021;9(1):65. doi:10.1186/s40560-021-00581-5.
41. Videja M, Vilskersts R, Korzh S, et al. Microbiota-Derived Metabolite Trimethylamine N-Oxide Protects Mitochondrial Energy Metabolism and Cardiac Functionality in a Rat Model of Right Ventricle Heart Failure. Front Cell Dev Biol. 2021;8:622741. doi:10.3389/fcell.2020.622741.
42. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473(7346):174-80. doi:10.1038/nature09944.
43. Кузнецова Э.Э., Горохова В. Г., Богородская С.Л. Микробиота кишечника. Роль в развитии различных патологий. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(10):723-6. doi:10.18821/0869-2084-2016-61-10-723-726.
44. Ойноткинова О.Ш., Никонов Е.Л., Демидова Т.Ю. и др. Изменения кишечной микробиоты как фактор риска развития дислипидемии, атеросклероза и роль пробиотиков в их профилактике. Терапевтический архив. 2020;92(9):94-101. doi:10.26442/00403660.2020.09.000784.
45. Hsu CN, Hou CY, Chan JYH, et al. Hypertension Programmed by Perinatal High-Fat Diet: Effect of Maternal Gut Microbiota-Targeted Therapy. Nutrients. 2019;11(12):2908. doi:10.3390/nu11122908.
46. Liu J, Li T, Wu H, et al. Lactobacillus rhamnosus GG strain mitigated the development of obstructive sleep apnea-induced hypertension in a high salt diet via regulating TMAO level and CD4+ T cell induced-type I inflammation. Biomed Pharmacother. 2019;112:108580. doi:10.1016/j.biopha.2019.01.041.
47. Brugère JF, Borrel G, Gaci N, et al. Archaebiotics: proposed therapeutic use of archaea to prevent trimethylaminuria and cardiovascular disease. Gut Microbes. 2014;5(1):5-10. doi:10.4161/gmic.26749.
48. Borrel G, McCann A, Deane J, et al. Genomics and metagenomics of trimethylamineutilizing Archaea in the human gut microbiome. ISME J. 2017;11(9):2059-74. doi:10.1038/ismej.2017.72.
49. Boutagy NE, Neilson AP, Osterberg KL, et al. Probiotic supplementation and trimethylamine-N-oxide production following a high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2015;23(12):2357-63. doi:10.1002/oby.21212.
50. Chen S, Jiang PP, Yu D, et al. Effects of probiotic supplementation on serum trimethylamine-N-oxide level and gut microbiota composition in young males: a doubleblinded randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021;60(2):747-58. doi:10.1007/s00394-020-02278-1.
51. Erickson ML, Malin SK, Wang Z, et al. Effects of Lifestyle Intervention on Plasma Trimethylamine N-Oxide in Obese Adults. Nutrients. 2019;11(1):179. doi:10.3390/nu11010179.
52. Roberts AB, Gu X, Buffa JA, et al. Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential. Nat Med. 2018;24(9):1407-17. doi:10.1038/s41591-018-0128-1.
53. Wang B, Qiu J, Lian J, et al. Gut Metabolite Trimethylamine-N-Oxide in Atherosclerosis: From Mechanism to Therapy. Front Cardiovasc Med. 2021;8:723886. doi:10.3389/fcvm.2021.723886.
54. He Z, Hao W, Kwek E, et al. Fish Oil Is More Potent than Flaxseed Oil in Modulating Gut Microbiota and Reducing Trimethylamine-N-oxide-Exacerbated Atherogenesis. J Agric Food Chem. 2019;67(49):13635-47. doi:10.1021/acs.jafc.9b06753.
55. Ussher JR, Lopaschuk GD, Arduini A. Gut microbiota metabolism of L-carnitine and cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2013;231(2):456-61. doi:10.1016/j.atherosclerosis. 2013.10.013.
56. Iglesias-Carres L, Krueger ES, Herring JA, et al. Potential of Phenolic Compounds and Their Gut Microbiota-Derived Metabolites to Reduce TMA Formation. J Agric Food Chem. 2022;70(10):3207-18. doi:10.1021/acs.jafc.2c00247.
57. Chittim CL, Martínez Del Campo A, Balskus EP. Gut bacterial phospholipase Ds support disease-associated metabolism by generating choline. Nat Microbiol. 2019;4(1):155-63. doi:10.1038/s41564-018-0294-4.
58. Карпунина Н.С., Карпунина Т.И. Микробиота кишечника у кардиологических больных: фактор агрессии или фактор защиты? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;156(8):4-9. doi:10.31146/1682-8658-ecg-156-8-4-9.
59. Kuka J, Liepinsh E, Makrecka-Kuka M, et al. Suppression of intestinal microbiotadependent production of pro-atherogenic trimethylamine N-oxide by shifting L-carnitine microbial degradation. Life Sci. 2014;117(2):84-92. doi:10.1016/j.lfs.2014.09.028.
60. Pathak P, Helsley RN, Brown AL, et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(6):H1474-H1486. doi:10.1152/ajpheart.00584.2019.