Цель. Изучение диагностической значимости генетического тестирования у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), выявление предикторов жизнеопасных желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и оценка неблагоприятных клинических исходов в разных генетических группах.Материал и методы. В исследование включили 126 неродственных пациентов с верифицированной ДКМП: 70 (55,6%) пробандов с критериями семейной формы заболевания и 56 (44,4%) лиц с вероятным наследственным компонентом. Всем пациентам (возраст 43,1±11,3 лет; 92/73% муж.; фракция выброса левого желудочка 30,6±8,43%; конечно-диастолический диаметр левого желудочка 68,3±8,36 мм; период наблюдения — медиана 49 мес.) проведен комплекс клинико-инструментальных исследований и генетический скрининг методом секвенирования нового поколения c последующей верификацией вариантов по методу Sanger.Результаты. Патогенные и вероятно патогенные генетические варианты обнаружены у 61 (48,4%) из 126 пациентов с ДКМП. Доминирующими мутациями были укорачивающие варианты в гене титина (TTNtv), идентифицированные у 16 лиц (12,7%), и варианты ламина А/C (LMNA), выявленные у 13 пробандов (10,3%); мутации в других 19 генах обнаружены у 32 (25,4%) пациентов. Для анализа в качестве первичной конечной точки были приняты: внезапная сердечная смерть (ВСС), эпизоды ЖТА (устойчивой желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков) и обоснованные разряды имплантированных сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ)-Д/кардиовертердефибрилляторов (КВД) устройств. В результате ROC анализа определены независимые факторы риска ВСС: мутации в гене LMNA (AUC 0,760; р=0,0001) и неустойчивая быстрая желудочковая тахикардия (пороговое значение частоты сердечных сокращений ≥161 уд./мин: AUC 0,788; р=0,0001). При сравнении фенои генотипов ДКМП выявлены ассоциации TTNtv генотипа с меньшей частотой развития полной блокады левой ножки пучка Гиса (χ2=7,46; р=0,024), меньшей потребностью в имплантации СРТ/КВД (χ2=5,70; р=0,017) и более редкими эпизодами устойчивой желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (χ2=30,1; р=0,0001) по сравнению с LMNA носителями.Результаты анализа Каплан-Мейера продемонстрировали худший прогноз у носителей LMNA мутаций как в отношении жизнеопасных ЖТА (log rang χ2=88,5; р=0,0001), так и в достижении всех неблагоприятных исходов (χ2=27,8; р=0,0001) по сравнению с группами ген-негативных лиц, носителей TTNtv и других генотипов.Заключение. Фенотипы ДКМП с TTNtv значимо не отличались по частоте развития ЖТА и неблагоприятных исходов по сравнению с ген-негативной группой и другими генотипами (за исключением LMNA). Ассоциации LMNA мутаций с ЖТА определены на уровне прогностической значимости, что подтверждает важную роль молекулярной диагностики LMNA генотипа как неотъемлемой части интегральной клинической оценки ДКМП для стратификации риска ВСС.
1. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: A position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J. 2016;37(23):1850-8. doi:10.1093/eurheartj/ehv727.
2. Hershberger RE, Hedges DJ, Morales A. Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture. Nat Rev Cardiol. 2013;10:531-47. doi:10.1038/nrcardio. 2013.105.
3. McNally EM, Mestroni L. Dilated cardiomyopathy: genetic determinants and mechanisms. Circ. Res. 2017;121(7):731-48. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309396.
4. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2015;36(18):1123-35. doi:10.1093/eurheartj/ehu301.
5. Jordan E, Peterson L, Ai T, et al. An Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 2021;144(1):7-19. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.053033.
6. Franaszczyk M, Chmielewski P, Truszkowska G, et al. Titin truncating variants in dilated cardiomyopathy — prevalence and genotype-phenotype correlations. PLoS One. 2017;12:e0169007. doi:10.1371/journal.pone.0169007.
7. Ware JS, Jian Li, Erica Mazaika, et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies. N Engl J Med. 2016;374:233-41 doi:10.1056/NEJMoa1505517.
8. Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic etiology for alcohol-induced cardiac toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2293-302. doi:10.1016/j.jacc.2018.03.
9. Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic variants associated with cancer therapy-induced cardiomyopathy. Circulation. 2019;140:31-41. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037934.
10. Bondue A, Arbustini E, Bianco A, et al. Complex roads from genotype to phenotype in dilated cardiomyopathy: scientific update from the Working Group of Myocardial Function of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res. 2018;114(10):1287-303. doi:10.1093/cvr/cvy122.
11. Akhtar M, Elliott P. Risk Stratification for Sudden Cardiac Death in Non-Ischaemic Dilated Cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep. 2019;21:155. doi:10.1007/s11886-019-1236-3.
12. Jansweijer JA, Nieuwhof K, Russo F, et al. Truncating titin mutations are associated with a mild and treatable form of dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2017;19:512-21. doi:10.1002/ejhf.673.
13. Valverde-Gomez M, Salguero-Bodes R, Martín-Arriscado C, et al. Truncating titin variants in dilated cardiomyopathy: not only LVEF recovery, but also maintenance. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2020;73(7):589-92. doi:10.1016/j.rec.2019.12.005.
14. Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015;7:270ra6. doi:10.1126/scitranslmed.3010134.
15. Corden B, Jarman J, Whiffin N, et al. Association of Titin-Truncating Genetic Variants With Life-threatening Cardiac Arrhythmias in Patients With Dilated Cardiomyopathy and Implanted Defibrillators. JAMA Network Open. 2019;2(6):e196520. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.6520.
16. Akhtar M, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the TTN Gene. Circ Heart Fail. 2020;13:e006832. doi:10.1161/circheartfailure.119.006832.
17. Vissing CR, Rasmussen TB, Dybroet AM, et al. Dilated cardiomyopathy caused by truncating titin variants: long-term outcomes, arrhythmias, response to treatment and sex differences. J Med Genet. 2020:jmedgenet-2020-107178. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107178.
18. Peters S, Johnson R, Hershberger RE, Fatkin D. Familial dilated cardiomyopathy. Heart Lung Circ. 2020;29(4):566-74. doi:10.1016/j.hlc.2019.11.018.
19. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.
20. Wahbi K, Ben Yaou R, Gandjbakhch E, et al. Development and validation of a new risk prediction score for life-threatening ventricular tachyarrhythmias in laminopathies. Circulation. 2019;140:293-302. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410.
21. Captur G, Arbustini E, Bonne G, et al. Lamin and the heart. Heart. 2018;104(6):468-79. doi:10.1136/heartjnl-2017-312338.
22. Hasselberg NE, Haland TF, Saberniak J, et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J. 2018;39(10):853-60. doi:10.1093/eurheartj/ehx596.
23. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Wang P, et al. Clinical phenotype and genotype associations with improvement in left ventricular function in dilated cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018;11(11):e005220. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005220.
24. Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-first evaluation of heart disease associated with titin-truncating variants. Circulation. 2019;140:42-54. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039573.
25. Alimohamed MZ, Johansson LF, Posafalvi A, et al. Diagnostic yield of targeted next generation sequencing in 2002 Dutch cardiomyopathy patients. International Journal of Cardiology. 2021;332:99-104. doi:10.1016/j.ijcard.2021.02.069.
