Цель исследования: Оценить вклад генетической составляющей в развитии аневризмы грудного отдела аорты у пациентов с трикуспидальным (ТАК) и бикуспидальным аортальным клапаном (БАК) на основании анализа и поиска мутаций в гене NOTCH1 Материалы и методы: В исследование включено 60 пациентов с дилатацией грудного отдела аорты более 40мм и 200 пациентов без патологии аорты, составившие группу сравнения. Всем пациентам проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате Vivid 7 (GE, США) по стандартному протоколу. Для молекулярно-генетического исследование мы применили стратегию целевого скрининга мутаций, включая анализ 10 из 34 экзонов гена NOTCH1 выполненного путем прямого секвенирования.Результаты: Пациенты с БАК были моложе, чем пациенты без ВПС. Кроме того, артериальная гипертензия была верифицирована только у каждого второго пациента с БАК и максимальные цифры артериального давления (АД) были значимо ниже у пациентов с врожденным пороком сердца (ВПС) (р<0,02). В результате генетического анализа в исследуемой группе у 9 пациентов c ВПС и 2 пациентов с ТАК выявлено 10 вариантов аминокислотных замен в 6 из 10 анализируемых экзонах, из них 5 замен были синонимичные и одна мутация S2449R была выявлена впервые. Мутации P1227S, E1305K, R1279H и D1267N были найдены в сайте связывания белка Notch1 с DLL4, три из них являются высоко патогенными, что могло повлиять на белок-белковые взаимодействия Notch1 с DLL4 и привело к формированию аневризмы.Вывод: Выявленные мутации в гене NOTCH1: P1227S D1267, E1305K, являясь высоко патогенными, могут приводить к изменению функций белка, вызывая нарушения Notch сигналинга, более характерного для больных с БАК.
1. Garg V, Muth AN, Ransom JF, et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature 2005;437:270-74.
2. Verma S, Siu SC. Aortic dilatation in patients with bicuspid aortic valve. N Engl J Med 2014; 370:1920–29. doi: 10.1056/NEJMra1207059
3. Koenig SN., Bosse K.M, Nadorlik HA., Lilly B, Garg V. Evidence of Aortopathy in Mice with Haploinsufficiency of Notch1 in Nos3-Null Background. J Cardiovasc Dev Dis 2015; 2(1): 17–30. doi: 10.3390/jcdd2010017
4. Konradi AO, Rotar OP, Korostovtseva LS, et al. Prevalence of Metabolic Syndrome Components in a Population of Bank Employees from St. Petersburg, Russia. Metab Syndr Relat Disord 2011;9:337-43
5. McBride KL, Riley MF, Zender GA, et al. NOTCH1 mutations in individuals with left ventricular outflow tract malformations reduce ligand-induced signaling. Hum Mol Genet 2008;17:18:2886-93. doi: 10.1093/hmg/ddn187.
6. McKellar SH, Tester DJ, Yagubyan M, et al. Novel NOTCH1 mutations in patients with bicuspid aortic valve disease and thoracic aortic aneurysms.J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134:290-96.
7. Liu X, Wu C, Li C, Boerwinkle E. dbNSFP v3.0: A One-Stop Database of Functional Predictions and Annotations for Human Nonsynonymous and Splice-Site SNVs. Hum Mutat 2016;37(3):235–41. doi: 10.1002/humu.22932
8. Kidd S., Kelley M.R., Young M.W. et al. Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors. Mol Cell Biol 1986;6(9):3094–108
9. High F. A., Epstein J. A. The multifaceted role of Notch in cardiac development and disease. Nat Rev Genet 2008; 9(1): 49–61
10. Luxán G., D’Amato G., MacGrogan D., de la Pompa J. L. Endocardial Notch signaling in cardiac development and disease. Circ Res 2016;118 e1–e18. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.305350.
11. Kostina AS, Uspensky VE, Irtyuga OB, et al.. Notch-dependent EMT is attenuated in patients with aortic aneurysm and bicuspid aortic valve. Biochimica et Biophysica Acta 1862 2016;1862(4):733–740 doi: 10.1016/j.bbadis.2016.02.006.
12. Kopan R., Ilagan M.X. The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell 2009; 137(2):216–33. doi: 10.1016/j.cell.2009.03.045.
13. Dyson HJ, Wright PE. Intrinsically unstructured proteins and their functions. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6(3):197–208. doi:10.1038/nrm1589
14. van der Lee R, Buljan M, Lang B, et al. Classification of intrinsically disordered regions and proteins. Chem Rev. 2014;114(13):6589–631. doi: 10.1021/cr400525m.
15. Irtyuga OB, Malashicheva AB, Zhiduleva EV, et al. NOTCH1 mutations in aortic stenosis association with osteoprotegerin/RANK/RANKL. BioMed Research International 2017. doi.org/10.1155/2017/6917907Р
