Цель. Изучить противовоспалительные эффекты интенсивной липидснижающей терапии и генетические предикторы ее эффективности у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.Материал и методы. В исследование включены 58 пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП)>1,8 ммоль/л или холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП)>2,6 ммоль/л (средний возраст 61,9±8,6 лет, 62,1% мужчины). У всех пациентов определен полиморфизм Phe189Serгена CYP3A4 (ген, кодирующий цитохром P4503A4, CYP3A4*17, rs4987161) и гена APOA1 (ген, кодирующий аполипоротеин А): -75G/A в промоторной области (rs670) и +83C/T в 5’-нетранслируемой области (rs5069). Оценен воспалительный статус по уровню высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), моноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP-1) и растворимой сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1) исходно и через 4 нед терапии аторвастатином 80 мг/сут. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.Результаты. 16 пациентов (27,6%) достигли уровня ХС-ЛПНП<1,8 ммоль/л, 21 (37,6%) пациент – уровня ХС-неЛПВП<2,6 ммоль/л. Носительство аллели -75G гена APOA1 ассоциировалось с недостижением целевого уровня ХС-неЛПВП (точный критерий Фишера р<0,05 (двухсторонний), p<0,01 (односторонний)). Уровни вчСРБ, MCP-1 и sVCAM-1 значимо снизились на 46,8, 19,2 и 13,2%, соответственно (p=0,0001). При проведении ROC-анализа уровень МСР-1<471 пг/мл предсказывал достижение целевого уровня ХС-неЛВП с чувствительностью 53,3% и специфичностью 90%.Заключение. Интенсивная липидснижающая терапия у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска сопровождается выраженным противовоспалительным эффектом. Исходный уровень МСР-1<471 пг/мл ассоциировался с достижением целевых значений ХС-неЛПВП. Носительство аллели (-75)G гена АРОА1 ассоциировано с отсутствием достижения целевого уровня ХС-неЛПВП на фоне интенсивной липидснижающей терапии и может рассматриваться как предиктор резистентности к статинам.
1. Kuharchuk V.V., Konovalov G.A., Galjavich A.S., et al. Diagnostics and correction of dyslipidaemias in the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian guidelines (Vrevision).Ateroskleroz IDislipidemii. 2012;4:5-61. (In Russ.).
2. Catapano A.L., De Backer G., Wiklund O., et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
3. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129: S1-S45.
4. Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.
5. Krishnaswamy G., Kellet J., Year L., et al. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease. J Interferon Cytokine Res.1999;19:91-104.
6. Larsson P.T., Hallerstam S., Rosfors S., et al. Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis. Int Angiol. 2005;24(1):43-51.
7. Li Q., Deng S.B., Xia S., et al. Impact of intensive statin use on the level of inflammation and platelet activation in stable angina after percutaneous coronary intervention: a clinical study. Med Clin (Barc). 2013;140:532-6.
8. Shaw S.M., Fildes J.E., Yonan N., et al. Pleiotropic effects and cholesterol-lowering therapy. Cardiology. 2009;112:4-12.
9. Postmus I., Trompet S., Deshmukh H.A., et al. Pharmacogenetic meta-analysis of genome- wide association studies of LDL cholesterol response to statins. Nat Commun. 2014;5:5068.
10. Liu T.N., Wu C.T., He F., et al. Relationship between the G75A polymorphism in the apolipoprotein A1 (ApoA1) gene and the lipid regulatory effects of pravastatin in patients with hyperlipidemia. Genet Mol Res. 2016;15(2). doi: 10.4238/gmr.15028216.
11. Hopewell J.C., Parish S, Offer A., et al. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study. Eur Heart J. 2013;34: 982-92.
12. Pulkkinen A., Viitanen L., Kareinen A., et al. MspI polymorphism at + 83 bp in intron 1 of the human apolipoprotein A1 gene is associated with elevated levels of HDL cholesterol and apolipoprotein A1 in nondiabetic subjects but not in type 2 diabetic subjects with coronary heart disease. Diabetes Care. 2000;23(6):791-5.
13. O’Brien S.E, Schrodi S.J., Ye Z., et al. Differential Lipid Response to Statins Is Associated With Variants in the BUD13-APOA5 Gene Region. J Cardiovasc Pharmacol. 2015;66(2):183-8.
14. Poduri A., Khullar M., Bahl A., et al. Common Variants of HMGCR, CETP, APOAI, ABCB1, CYP3A4, and CYP7A1 Genes as Predictors of Lipid-Lowering Response to Atorvastatin Therapy. Dna and Cell Biology. 2010;29(10):629-37.
15. Chyu K.Y., Shah P.K. HDL/ApoA-1 infusion and ApoA-1 gene therapy in atherosclerosis. Front Pharmacol. 2015;6:187.
16. Shaw S.M., Fildes J.E., Yonan N., et al. Pleiotropic effects and cholesterol-lowering therapy. Cardiology. 2009;112:4-12.
17. Stach K., Nguyen XD, Lang S., et al. Simvastatin and atorvastatin attenuate VCAM-1 and uPAR expression on human endothelial cells and platelet surface expression of CD40 ligand. Cardiol J. 2012;19(1):20-8.
