Статья
Сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени: связь и патогенетические аспекты фармакотерапии
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время стала одной из важнейших проблем здравоохранения во всех странах мира вследствие высокой распространенности данного заболевания. В структуре смертности больных с НАЖБП первое место занимает не патология печени (цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома), а сердечно-сосудистые события: острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда. В исследованиях показано, что наличие выраженного фиброза печени (F3-4) при НАЖБП не только повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но и на 69% повышает риск общей смертности за счет сердечно-сосудистых причин. Степень повышения риска связана со степенью активности неалкогольного стеатогепатита. В данной статье рассмотрены возможные патогенетические факторы формирования сердечно-сосудистых рисков у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, предложена идея стратификации сердечно-сосудистых рисков у данных пациентов с учетом изменений структуры печени (фиброза) и функции (клинико-биохимической активности) и описаны основные направления медикаментозного лечения с учетом общих патогенетических механизмов для неалкогольной жировой болезни печени и ССЗ. Обсуждена роль ожирения, локальных жировых депо, адипокинов, эндотелиальной дисфункции в качестве ведущих патогенетических факторов увеличения кардиоваскулярного риска у пациентов с НАЖБП. Среди патогенетически обоснованных препаратов в условиях поли- и коморбидности могут быть рассмотрены гиполипидемические (статины, фибраты), антагонисты рецептора ангиотензина II, бета-адреноблокаторы и др. По данным многочисленных исследований, становится очевидным, что оценка сердечно-сосудистых рисков у пациентов с НАЖБП позволит назначать кардиологические препараты, подбирая индивидуализированные схемы терапии с учетом формы НАЖБП, а с другой стороны – выстраивать курацию с учетом выявленных сердечно-сосудистых рисков.
1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-402. DOI:10.1016/j.jhep.2015.11.004.
2. Ивашкин В.Т, Маевская М.В, Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2016;26(2):24-42. DOI:10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42.
3. Лазебник Л. Б, Радченко В. Г, Голованова Е. В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия). Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2017;138 (2):22-37.
4. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease metaanalytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):7384. DOI:10.1002/hep.28431.
5. Маев И.В., Кузнецова Е.И., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Современные и перспективные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени. Consilium Medicum. 2015;17(8):20-7.
6. Abd El-Kader S.M, El-Den Ashmawy E.M. Non-alcoholic fatty liver disease: The diagnosis and management. World J Hepatol. 2015;7(6):846-858. DOI:10.4254/wjh.v7.i6.846.
7. Балукова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных событий. Русский Медицинский Журнал. 2013;21(13):737-40.
8. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему. Лечащий Врач. 2010;5:57-61.
9. Ахмедов В.А., Гаус О.В. Современные методы неинвазивной диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Доктор.Ру. 2017;2(131):11-4.
10. Targher G, Byrne CD, Lonardo A, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis. J Hepatol. 2016;65:589-600. DOI:10.1016/j.jhep.2016.05.01.
11. Драпкина О.М, Яфарова А.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: состояние проблемы. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017;13(5):645-50. DOI:10.20996/1819-6446-2017-13-5-645-65014.
12. Драпкина О.М, Корнеева О.Н. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(4):424-9. DOI:10.20996/1819-6446-2016-12-4-424-429.
13. Stepanova M, Younossi ZM. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:646-50. DOI:10.1016/j.cgh.2011.12.039.
14. Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(6);330-44. DOI:10.1038/nrgastro.2013.41.
15. Широкова Е.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени, гиперлипидемия и сердечно-сосудистые риски. Consilium Medicum. 2017;8(2):74-6. DOI:10.26442/2075-1753_19.8.2.74-76.
16. Драпкина О.М, Корнеева О.Н. Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания у женщин. Насколько велико влияние пола? Сердце. 2011;10(4):224-8.
17. Kim D, Kim WR, Kim HJ, Therneau TM. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology. 2013;57:1357-65. DOI:10.1002/hep.26156.
18. Treeprasertsuk S, Leverage S, Adams LA, et al. The Framingham risk score and heart disease in nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2012;32:945-50. DOI:10.1111/j.1478-3231.2011.02753.x.
19. Wong VW, Wong GL, Yip GW, et al. Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2011;60:1721-7. DOI:10.1136/gut.2011.242016.
20. Patil R, Sood GK. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk. World J Gastrointest Pathophysiol. 2017;8(2):51-8. DOI:10.4291/wjgp.v8.i2.51.
21. Ивашкин В.Т, Драпкина О.М, Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2015;6:31-41.
22. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(6):335-48. DOI:10.1038/ncpendmet0190.
23. Драпкина О.М, Чапаркина С.О. Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия. Российские Медицинские Вести. 2007;12(3):67-75.
24. Brouwers MCGJ, Simons N, Stehouwer CDA, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: assessing the evidence for causality. Diabetologia. 2020;63(2):253-60. DOI:10.1007/s00125-019-05024-3.
25. Tana C, Ballestri S, Ricci F, et al. Cardiovascular Risk in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3104. DOI:10.3390/ijerph16173104.
26. Вовк Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проатерогенное заболевание: диагностика и лечение в общей практике. Русский Медицинский Журнал. 2017;1(2):68-79.
27. Alexander M, Loomis AK, van der Lei J, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults. BMJ. 2019;367:l5367. DOI:10.1136/bmj.l5367.
28. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53(2):372-84. DOI:10.1016/j.jhep.2010.04.008.
29. Драпкина О.М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи. Русский Медицинский Журнал. 2011;19(18):1136-9.
30. Веснина Л.Э. Липидные рафты: роль в регуляции функционального состояния клеточных мембран. Актуальные Проблемы Современной Медицины. 2013;1(2):5-10.
31. Ismaiel A, Dumitrascu DL. Cardiovascular Risk in Fatty Liver Disease: The Liver-Heart Axis—Literature Review. Front Med (Lausanne). 2019;6:202. DOI:10.3389/fmed.2019.00202.
32. Iacobellis G, Barbarini G, Letizia C, Barbaro G. Epicardial fat thickness and nonalcoholic fatty liver disease in obese subjects. Obesity (Silver Spring). 2014;22:332-6. DOI:10.1002/oby.20624.
33. Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S47-64. DOI:10.1016/j.jhep.2014.12.012.
34. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. 2010;363:1341-50. DOI:10.1056/NEJMra0912063.
35. Oni ET, Agatston AS, Blaha MJ, et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis. 2013;230(2):258-67. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2013.07.052.
36. Targher G, Valbusa F, Bonapace S, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with QTc interval in patients with type 2 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(6):663-9. DOI:10.1016/j.numecd.2014.01.005.
37. Ballestri S, Lonardo A, Bonapace S, et al. Risk of cardiovascular, cardiac and arrhythmic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(7):1724-45. DOI:10.3748/wjg.v20.i7.1724.
38. Targher G, Valbusa F, Bonapace S, et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Is Associated with an Increased Incidence of Atrial Fibrillation in Patients with Type 2 Diabetes. PLoS ONE. 2013;8(2):e57183. DOI:10.1371/journal.pone.0057183.
39. Bonapace S, Perseghin G, Molon G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(2):389-95. DOI:10.2337/dc11-1820.
40. Мязин Р.Г. НАЖБП и сердечно-сосудистые риски: клиника, диагностика, особенности терапии. Медицинский Совет. 2019;12:82-6. DOI:10.21518/2079-701X-2019-12-82-86.
41. Азимова М.О, Блинова Н.В, Жернакова Ю.В, Чазова И.Е. Ожирение как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний: роль локальных жировых депо. Системные Гипертензии. 2018;15(3):39-43. DOI:10.26442/2075-082X_2018.3/39-43.
42. World health statistics 2018: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization; 2018. Availlable from: https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/topic-details/GHO/world-health-statistics.
43. Ливзан М.А, Колбина М.В, Матошина И.В., и др. Гормоны жировой ткани и неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме. Дневник Казанской Медицинской Школы. 2014;1(4):44-8.
44. Лю К.М, Хлынова О.В. НАЖБП как модель пациента с высоким кардиоваскулярным риском. Международный Научно-исследовательский Журнал. 2017;5(59):147-51. DOI:10.23670/IRJ.2017.59.023.
45. Fracanzani AL, Pisano G, Consonni D, et al. Epicardial Adipose Tissue (EAT) Thickness Is Associated with Cardiovascular and Liver Damage in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. PLoS ONE. 2016;11(9):e0162473. DOI:10.1371/journal.pone.0162473.
46. Мишина Е.Е, Майоров А.Ю, Богомолов П.О., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? Сахарный Диабет. 2017;20(5):335-42. DOI:10.14341/DM9372.
47. Ахмедов В.А. Взаимосвязь сердечно-сосудистых осложнений и неалкогольной жировой болезни печени. Русский Медицинский Журнал. 2018; 1(II):86-8.
48. El Hadi H, Di Vincenzo A, Vettor R, Rossato M. Cardio-Metabolic Disorders in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2215. DOI:10.3390/ijms20092215.
49. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И., Галкин Р.А. Резистин - маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение и Метаболизм. 2017;14(4):5-9. DOI:10.14341/OMET201745-9.
50. Ливзан М.А, Лаптева И.В, Кролевец Т.С, Черкащенко Н.А. Лептинорезистентность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела. Медицинский Совет. 2015;13:58-63. DOI:10.21518/2079-701X2015-13-58-63.
51. Romacho T, Sánchez-Ferrer CF, Peiró C. Visfatin/Nampt: An Adipokine with Cardiovascular Impact. Mediators Inflamm. 2013;2013:1-15. DOI:10.1155/2013/946427.
52. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Миллер Т.С. Роль лептина и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела. Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2014;108(8):27-33.
53. Федорова Т.А., Иванова Е.А., Семененко Н.А., и др. Клинико-лабораторные аспекты хронической сердечной недостаточности у больных метаболическим синдромом. Эффективная Фармакотерапия. 2019;15(20):12-9. DOI:10.33978/2307-3586-2019-15-20-10-16.
54. Ливзан М.А., Гаус О.В., Николаев Н.А., Кролевец Т.С. НАЖБП: коморбидность и ассоциированные заболевания. Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2019;170(10):57-65. DOI:10.31146/1682-8658-ecg-170-10-57-65.
55. Gencer B, Auer R, de Rekeneire N, et al. Association between resistin levels and cardiovascular disease events in older adults: The health, aging and body composition study. Atherosclerosis. 2016;245:181-6. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2015.12.004.
56. Груздева О.В, Бородкина Д.А., Белик Е.В., и др. Грелин - физиология и патофизиология: в центре внимания сердечно-сосудистая система. Кардиология. 2019;59(3):60-7. DOI:10.18087/cardio.2019.3.10220.
57. Учасова Е.Г., Груздева О.В., Дылева Ю.А., и др. Роль иммунных клеток в развитии дисфункции жировой ткани при сердечно-сосудистых заболеваниях. Российский Кардиологический Журнал. 2019;24(4):92-8. DOI:10.15829/1560-4071-2019-4-92-98.
58. Ливзан М.А, Ахмедов В.А, Кролевец Т.С., и др. Информативность неинвазивных маркеров фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Терапевтический Архив. 2016;88(12):62-8. DOI:10.17116/terarkh2016881262-68.
59. Persico M, Masarone M, Damato A, et al. Non alcoholic fatty liver disease and eNOS dysfunction in humans. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):35-44. DOI:10.1186/s12876-017-0592-y.
60. Khukhlina OS, Antoniv AA, Mandryk OY, et al. The role of endothelial dysfunction in the progression mechanisms of non-alcoholic steatohepatitis in patients with obesity and chronic kidney disease. Wiad Lek. 2019;72(4):523-6. DOI:10.36740/WLek201904103.
61. Pasarın M, La Mura V, Gracia-Sancho J, et al. Sinusoidal Endothelial Dysfunction Precedes Inflammation and Fibrosis in a Model of NAFLD. PLoS ONE. 2012;7(4):e32785. DOI:10.1371/journal.pone.0032785.
62. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечно-сосудистых «катастроф» у больных артериальной гипертензией. Лечащий Врач. 2015;5:66-71.
63. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментальные Исследования. 2011;11(3):611-7.
64. Цыркунов В.М., Андреев В.П., Кравчук Р.И., Кондратович И.А. Клиническая цитология печени: звездчатые клетки Ито. Журнал Гродненского Государственного Медицинского Университета. 2016;(4):90-9.
65. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 как индикатор прогрессирующего течения неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2016;(7):32-7.
66. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Кролевец Т.С. Уровень матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов как неинвазивный маркер функционального состояния печени при неалкогольной жировой болезни. Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2016;7(131):25-31.
67. Оганов Р.Г., Денисов И.Н., Симаненков В.И., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2017;16(6):5-56. DOI:10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.
68. Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Мельникова Н.В., Черкашова Е.А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология. 2010;7:25-33.
69. Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Современные аспекты лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Consilium Medicum. 2018;20(8):20-3. DOI:10.26442/2075-1753_2018.8.20-23.
70. Драпкина О.М. К вопросу о безопасности статинов. Обзор данных. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2013;9(2):143-8. DOI:10.20996/1819-6446-2013-9-2-143-14884.
71. Pose E, Trebicka J, Mookerjee RP, et al. Statins: Old drugs as new therapy for liver diseases? J Hepatol. 2019;70(1):194-202. DOI:10.1016/j.jhep.2018.07.019.
72. Pastori D, Polimeni L, Baratta F, et al. The efficacy and safety of statins for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis. 2015;47(1):4-11. DOI:10.1016/j.dld.2014.07.170.
73. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Как избежать гепатотоксичности при назначении статинов у пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени? Фокус на комбинацию урсодезоксихолевой кислоты и аторвастатина. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2012;11(6):81-4. DOI:10.15829/1728-8800-2012-6-81-84.
74. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. Российский Кардиологический Журнал. 2018;(6):7-122. DOI:10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.
75. Kostapanos MS, Kei A, Elisaf MS. Current role of fenofibrate in the prevention and management of non-alcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. 2013;5(9):470-8. DOI:10.4254/wjh.v5.i9.470.
76. Ионова Ж.И., Сергеева Е.Г., Беркович О.А., и др. Роль рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и гамма-2 в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета Имени Академика И. П. Павлова. 2016;23(2):15-20. DOI:10.24884/1607-4181-2016-23-2-15-20.
77. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана. Медицинский Совет. 2014;(17):66-71. DOI:10.21518/2079-701X-2014-17-66-71.
78. Ярек-Мартынова И.Р., Шамхалова М.Ш. Органопротективные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный Диабет. 2010;(2):58-61.
79. Кузьмина-Крутецкая С.Р., Захарова Н.В. Эффективность использования сартанов при застойной сердечной недостаточности. Диагностика, Лечение, Профилактика Неинфекционных Болезней Человека. 2011;3(40):159-66.
80. Медведев И.Н., Кумова Т.А. Роль и место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертонии при метаболическом синдроме. Российский Кардиологический Журнал. 2007;5(67):97-9.
81. Шайдюк О.Ю, Таратухин Е.О. Плейотропные эффекты небиволола: новые данные. Российский Кардиологический Журнал. 2015;9(125):92-5. DOI:10.15829/1560-4071-2015-09-92-95.
82. Nelson JE, Roth CL, Wilson LA, et al. Vitamin D deficiency is associated with increased risk of non-alcoholic steatohepatitis in adults with non-alcoholic fatty liver disease: Possible role for MAPK and NF-κB? Am J Gastroenterol. 2016;111(6):852-63. DOI:10.1038/ajg.2016.51.