Цель. Провести мета-анализ исследований о влиянии носительства аллели C полиморфизма c.1168-33A>C (rs2244613) гена CES1 на равновесную концентрацию дабигатрана и риск развития геморрагических событий на фоне его приема.Материал и методы. Поиск литературы был произведен в базах данных РИНЦ, Google Академии, Medline PubMed, Embase. В мета-анализ были включены исследования, в которых пациентам по показаниям (фибрилляция предсердий, инсульт, после операций по эндопротезированию суставов и др.) назначали дабигатран в различных дозировках и проводили генотипирование по носительству rs2244613. Ассоциация выявлялась у носителей (генотипы AC и CC) и неносителей (генотип AA) аллели С rs2244613. Количественный синтез проводили с использованием программного обеспечения OpenMetaAnalyst. Статистический анализ был проведен с помощью модели фиксированных эффектов для оценки влияния носительства аллели С на частоту развития любых кровотечений и модели случайных эффектов для оценки влияния на уровень равновесной плазменной концентрации дабигатрана. Однородность анализируемых исследований была проверена с помощью Q-теста Кохрана.Результаты. В результате поиска было отобрано 5 работ, удовлетворяющих всем критериям включения/исключения мета-анализа. Отобранные работы насчитывали в общей сложности 2030 пациентов. По результатам анализа выявлено, что носительство аллели С rs2246613 статистически значимо ассоциировано со снижением риска развития любых кровотечений на фоне приема дабигатрана (отношение рисков 0,732, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,629-0,851; p<0,001). Тест на гетерогенность не выявил достоверных различий между результатами исследований (Q=2,183; p=0,535). Уровень равновесной остаточной концентрации дабигатрана был статистически незначимо ниже у носителей аллели С rs2244613 (разность средних [mean difference] -69,324, 95%ДИ -236,687-98,039; p=0,417). Это может быть связано с малым размером выборки и числом исследований, включенных в мета-анализ. Проверка на гетерогенность не выявила статистически значимых различий между исследованиями (Q=0,388; I2=0%, p=0,534).Заключение. Наличие аллели С rs2244613 гена CES1 статистически значимо снижает риск развития любых кровотечений на фоне приема дабигатрана, однако статистически значимой ассоциации со снижением плазменной концентрации дабигатрана не обнаружено.
1. Филатов А.Г, Тарашвили Э.Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий. Анналы Аритмологии. 2012;9(2):5-13.
2. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15(5):625-51. DOI:10.1093/europace/eut083.
3. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.
4. Stangier J., Eriksson B.I., Dahl O.E., et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45(5):555-63. DOI: 10.1177/0091270005274550.
5. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.
6. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RELY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321-8. DOI:10.1016/j.jacc.2013.07.104.
7. Van Ryn J., Stangier J., Haertter S., et al. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):116-27. DOI:10.1160/TH09-11-0758.
8. Duffull S.B., Wright D.F., Al-Sallami H.S., et al. Dabigatran: rational dose individualisation and monitoring guidance is needed. N Z Med J. 2012;125(1357):148-54.
9. Ten Cate H. Monitoring new oral anticoagulants, managing thrombosis, or both? Thromb Haemost. 2012; 107(5):803-5. DOI:10.1160/TH12-03-0130.
10. Pare G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.
11. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.
12. Chin P.K., Wright D.F., Zhang M., et al. Correlation between trough plasma dabigatran concentrations and estimates of glomerular filtration rate based on creatinine and cystatin C. Drugs R D. 2014;14(2):113-23. DOI:10.1007/s40268-014-0045-9.
13. Мещеряков Ю.В., Чертовских Я.В., Сычев Д.А. Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана - роль полиморфизма rs2244613 CES1 в развитии нежелательных побочных реакций. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2017;2:18-9.
14. Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.
15. Sychev D., Skripka A., Ryzhikova K., et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on trough concentration of dabigatran etexilate and bleeding complications in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI:10.1515/dmpt-2019-0029.
16. Tomek A., Jansky P., Olserova A., et al. The correlation of through plasmatic concentration of dabigatran and CES1 genotype with major bleeding in stroke patients. Stroke. 2018;49:ATMP110.
