Иммуногистохимическое исследование экспрессии белков экстрацеллюлярного матрикса и иннервации лёгких у пациентов с лёгочной артериальной гипертензии

Е. Г. Кошевая; И. А. Данилова; В. С. Сидорин; О. М. Моисеева; Л. Б. Митрофанова

Статья

Иммуногистохимическое исследование экспрессии белков экстрацеллюлярного матрикса и иннервации лёгких у пациентов с лёгочной артериальной гипертензии

Е. Г. Кошевая,

И. А. Данилова,

В. С. Сидорин,

О. М. Моисеева,

Л. Б. Митрофанова

2022

https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-2-198-210

Актуальность. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это группа заболеваний, характеризующаяся поражением внутрилегочных сосудов и развитием правожелудочковой недостаточности. Патогенез ЛАГ до конца не изучен. К одному из звеньев патогенеза относят ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Однако большое разнообразие структур и белков, входящих в его состав, а также сложность взаимосвязей между ними значимо затрудняет изучение и представляет собой большое поле для исследовательской работы.Цель исследования — изучение особенностей экспрессии и распределения белков экстрацеллюлярного матрикса у пациентов без ЛАГ и с ЛАГ.Материалы и методы. В работе использовался архивный аутопсийный материал легких от 16 пациентов с различными типами ЛАГ, в качестве группы сравнения был отобран аутопсийный материал от 7 пациентов, умерших от гемобластозов. Помимо гистологического исследования, проводилось иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) со следующими маркерами: матриксная металлопротеиназа 9 типа (ММР9), filamin A, fibulin 5, collagen V, surfactant protein A, белок S 100 (S 100), Ki67.Результаты. Все пациенты с ЛАГ имели продвинутые морфологические стадии легочной гипертензии с формированием плексиформных структур. При ИГХИ легких пациентов с ЛАГ было показано повышение экспрессии ММР9 и тенденция к увеличению числа нервных волокон по сравнению с группой пациентов без ЛАГ, тогда как экспрессия filamin A, fibulin 5, collagen V, surfactant protein А в легочных артериях и паренхиме была снижена. Следует отметить, что, несмотря на разнородность выборки пациентов, было показано однотипное изменение профиля экспрессии белков экстрацеллюлярного матрикса в легочных артериях и паренхиме легких, что требует дальнейшего углубленного изучения на большей выборке пациентов.Выводы. Изучение маркеров экстрацеллюлярного матрикса и особенностей иннервации легких при ЛАГ у людей будет способствовать поиску таргетных препаратов и привлечению интервенционных технологий для лечения заболевания.

Кошевая Е. Г., Данилова И. А., Сидорин В. С., Моисеева О. М., Митрофанова Л. Б. Иммуногистохимическое исследование экспрессии белков экстрацеллюлярного матрикса и иннервации лёгких у пациентов с лёгочной артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2022;28(2):198-210. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-2-198-210

Цитирование

Список литературы

1. Thenappan T, Ormiston ML, Ryan JJ, Archer SL. Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management. Br Med J. 2018;360: j5492. doi:10.1136/bmj.j5492

2. Thenappan T, Chan SY, Weir EK. Role of extracellular matrix in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315(5):H1322–H1331. doi:10.1152/ajpheart.00136.2018

3. Chelladurai P, Seeger W, Pullamsetti SS. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in pulmonary hypertension. Eur Resp J. 2012;40(3):766–782. doi:10.1183/09031936.00209911

4. Hoffmann J, Marsh LM, Pieper M, Stacher E, Ghanim B, Kovacs G et al. Compartment-specific expression of collagens and their processing enzymes in intrapulmonary arteries of IPAH patients. Am J of Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308(10): L1002–L1013. doi:10.1152/ajplung.00383.2014

5. Todorovich-Hunter L, Johnson DJ, Ranger P, Keeley FW, Rabinovitch M. Altered elastin and collagen synthesis associated with progressive pulmonary hypertension induced by monocrotaline. A biochemical and ultrastructural study. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 1988;58(2):184–195.

6. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension: extracellular matrix. Clin Chest Med. 2001;22(3):433–449. doi:10.1016/s0272-5231(05)70282-3

7. Heath D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease. A description of six grades of structural changes in the pulmonary arteries with special reference to congenital cardiac septal defects. Circulation. 1958;18(4Part1):533–547.

8. Wagenvoort CA, Wagenvoort N. Pathology of pulmonary hypertension. New York: John Wiley & Sons, 1977.

9. Kostyunina DS, McLoughlin P. Sex dimorphism in pulmonary hypertension: the role of the sex chromosomes. Antioxidants. 2021;10(5):779. doi:10.3390/antiox10050779

10. Docherty CK, Harvey KY, Mair KM, Griffin S, Denver N, MacLean MR. The role of sex in the pathophysiology of pulmonary hypertension. Adv Exp Med Biol. 2018;1065:511–528. doi:10.1007/978-3-319-77932-4_31

11. Leopold JA, Maron BA. Molecular mechanisms of pulmonary vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Int J Mol Sci. 2016;17(5):761. doi:10.3390/ijms17050761

12. Balko R, Edriss H, Nugent K, Test V. Pulmonary venoocclusive disease: an important consideration in patients with pulmonary hypertension. Respir Med. 2017;132:203–209. doi:10.1016/j.rmed.2017.10.015

13. Ohbayashi H. Matrix metalloproteinases in lung diseases. Curr Protein Pept Sci. 2002;3(4):409–421. doi:10.2174/1389203023380549

14. George J, D’Armiento J. Transgenic expression of human matrix metalloproteinase9 augments monocrotalineinduced pulmonary arterial hypertension in mice. J Hypertens. 2011;29(2):299. doi:10.1097/HJH.0b013e328340a0e4

15. Matsui K, Takano Y, Yu ZX, Hi JE, Stetler-Stevenson WG, Travis WD et al. Immunohistochemical study of endothelin1 and matrix metalloproteinases in plexogenic pulmonary arteriopathy. Pathol Res Pract. 2002;198(6):403–412. doi:10.1078/0344-0338-00273

16. Peng X, Li HX, Shao HJ, Li GW, Sun J, Xi YH et al. Involvement of calcium-sensing receptors in hypoxia-induced vascular remodeling and pulmonary hypertension by promoting phenotypic modulation of small pulmonary arteries. Mol Cell Biochem. 2014;396(1–2):87–98. doi:10.1007/s11010-014-2145-9

17. Žaloudíková M, Eckhardt A, Vytášek R, Uhlík J, Novotný T, Bačáková L et al. Decreased collagen VI in the tunica media of pulmonary vessels during exposure to hypoxia: a novel step in pulmonary arterial remodeling. Pulm Circ. 2019;9(3):2045894019860747. doi:10.1177/2045894019860747

18. Retailleau K, Arhatte M, Demolombe S, Peyronnet R, Baudrie V, Jodar M et al. Arterial myogenic activation through smooth muscle filamin A. Cell Rep. 2016;14(9):2050–2058. doi:10.1016/j.celrep.2016.02.019

19. Feng Y, Chen MH, Moskowitz IP, Mendonza AM, Vidali L, Nakamura F et al. Filamin A (FLNA) is required for cell-cell contact in vascular development and cardiac morphogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(52):19836–19841. doi:10.1073/pnas.0609628104

20. Eltahir S, Ahmad KS, Al-Balawi MM, Bukhamsien H, AlMobaireek K, Alotaibi W et al. Lung disease associated with filamin A gene mutation: a case report. J Med Case Rep. 2016;10(1):1–5. doi:10.1186/s13256-016-0871-1

21. Deng X, Li S, Qiu Q, Jin B, Yan M, Hu Y et al. Where the congenital heart disease meets the pulmonary arterial hypertension, FLNA matters: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2020;20(1):1–5. doi:10.1186/s12887-020-02393-2

22. Papke CL, Yanagisawa H. Fibulin4 and fibulin5 in elastogenesis and beyond: Insights from mouse and human studies. Matrix Biol. 2014;37:142–149. doi:10.1016/j.matbio.2014.02.004

23. Brunetti-Pierri N, Piccolo P, Morava E, Wevers RA, McGuirk M, Johnson YR et al. Cutis laxa and fatal pulmonary hypertension: a newly recognized syndrome? Clin Dysmorphol. 2011;20(2):77–81. doi:10.1097/MCD.0b013e3283439676

24. Brunetti-Pierri N, Piccolo P, Morava E, Wevers RA, McGuirk M, Johnson YR et al. Characterization of a distinct lethal arteriopathy syndrome in twenty-two infants associated with an identical, novel mutation in FBLN4 gene, confirms fibulin4 as a critical determinant of human vascular elastogenesis. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:61. doi:10.1186/1750-1172-7-61

25. Ran R, Cai D, King SD, Que X, Bath JM, Chen SY. Surfactant protein A, a novel regulator for smooth muscle phenotypic modulation and vascular remodeling — brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(2):808–814. doi:10.1161/ATVBAHA.120.314622

26. Liu CP, Zhang YJ, Lu WX, Ji YQ, Zhang WH, Wang C. The change of pulmonary surfactant associated protein A in acute pulmonary embolism. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2005;28(9):600–603.

27. Parra ER, Teodoro WR, Velosa AP, de Oliveira CC, Yoshinari NH, Capelozzi VL. Interstitial and vascular type V collagen morphologic disorganization in usual interstitial pneumonia. J Histochem Cytochem. 2006;54(12):1315–1325. doi:10.1369/jhc.6A6969.2006

28. Marangoni RG, Korman BD, Parra ER, Velosa APP, Barbeiro HV, Martins V et al. Pathological pulmonary vascular remodeling is induced by type V collagen in a model of scleroderma. Pathology-Research and Practice. 2021;220:153382. doi:10.1016/j.prp.2021.153382

29. Parra ER, Teodoro WR, de Morais J, Katayama ML, de Souza R, Yoshinari NH et al. Increased mRNA expression of collagen V gene in pulmonary fibrosis of systemic sclerosis. Eur J Clin Invest. 2010;40(2):110–120. doi:10.1111/j.1365-2362.2009.02224.x

30. Cool CD, Kennedy D, Voelkel NF, Tuder RM. Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection. Hum Pathol. 1997;28(4):434–442. doi:10.1016/s0046-8177(97)90032-0

31. Cool CD, Stewart JS, Werahera P, Miller GJ, Williams RL, Voelkel NF et al. Three-dimensional reconstruction of pulmonary arteries in plexiform pulmonary hypertension using cell-specific markers: evidence for a dynamic and heterogeneous process of pulmonary endothelial cell growth. Am J Pathol. 1999;155(2):411– 419. doi:10.1016/S0002-9440(10)65137-1

32. Stenmark KR, Frid MG, Graham BB, Tuder RM. Dynamic and diverse changes in the functional properties of vascular smooth muscle cells in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res. 2018;114(4):551–564. doi:10.1093/cvr/cvy004

33. Townsley MI. Structure and composition of pulmonary arteries, capillaries and veins. Compr Physiol. 2012;2(1):675–709. doi:10.1002/cphy.c100081

34. Allen KM, Wharton J, Polak JM, Haworth SG. A study of nerves containing peptides in the pulmonary vasculature of healthy infants and children and of those with pulmonary hypertension. Heart. 1989;62(5):353–360. doi:10.1136/hrt.62.5.353

35. Sheppard MN, Polak JM, Allen JM, Bloom SR. Neuropeptide tyrosine (NPY): a newly discovered peptide is present in the mammalian respiratory tract. Thorax. 1984;39(5):326–330. doi:10.1136/thx.39.5.326

36. Vaillancourt M, Chia P, Sarji S, Nguyen J, Hoftman N, Ruffenach G et al. Autonomic nervous system involvement in pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2017;18(1):201. doi:10.1186/s12931-017-0679-6

Документы

Информация

Автор

Е. Г. Кошевая Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
И. А. Данилова Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
В. С. Сидорин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
О. М. Моисеева Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Л. Б. Митрофанова Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Название журнала

Артериальная гипертензия

Ключевые слова

Статья