Статья
Артериальная кальцификация, атеросклероз и остеопороз: только клинические ассоциации или генетическая платформа?
Обзор посвящен обоснованию коморбидности двух мультифакторных заболеваний — атеросклероза (АС) и остеопороза (ОП). Множественные эпидемиологические, экспериментальные и клинические исследования подтвердили связь между этими заболеваниями, основанную на общих факторах риска и механизмах патогенеза. При этом для оценки ассоциаций между ОП и сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными АС, используют суррогатные маркеры — сосудистую кальцификацию или параметры сосудистой жесткости и минеральную плотность кости. Известно, что АС и ОП зависят от генотипа человека, и вызваны они взаимодействием между окружающей средой и генами. Модифицируемые факторы риска этих заболеваний во многом сходны, а общие черты патогенеза АС и ОП позволяют сформулировать концепцию о едином генетическом контроле механизмов их развития. Прогресс в молекулярных технологиях позволил проводить полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) и успешно определять генетические маркеры, связанные одновременно с АС и ОП. Цель обзора — описать гены, связанные с риском развития АС, артериальной кальцификации и ОП, а также предоставить информацию о современном понимании общих генетических основ формирования атеросклеротической бляшки, отложения депозитов кальция в сосудистой стенке и снижения костной массы. Проведен анализ публикаций и поиск литературных источников в базах данных PubMed, Medline, Web of Science и Cochrane Library, начиная с 2000г. В статье описаны генетические маркеры, связанные с АС и ОП, отражены достижения в области генетики ОП и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных АС, а также современные подходы и направления дальнейшего исследования этих заболеваний. Обзор можно адресовать практикующим врачам с целью разъяснения различных ассоциаций и механизмов, которые ведут к сочетанной патологии, с применением генетики.
1. Institute of Medicine. 2010. Promoting Cardiovascular Health in the Developing World: A Critical Challenge to Achieve Global Health. Fuster K, Kelly BB, editors. Washington, DC: The National Academies Press. 2010; 482 p. doi:10.17226/12815. ISBN: 978-0-309-14774-3.
2. Townsend N, Wilson L, Bhatnagar P, et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016;37(42):3232-45. doi:10.1093/eurheartj/ehw334.
3. Lampropolos CE, Papaioannou I, D’Cruz DP. Osteoporosis — a risk factor for cardiovascular disease? Nat Rev Rheumatol. 2012;8(10):587-98. doi:10.1038/nrrheum.2012.120.
4. Muniyappa R, Tella SH. Osteoporosis and Cardiovascular Disease in the Elderly. Conn’s Handbook of Models for Human Aging, 2nd Edition. 2018;4(53):721-33. doi:10.1016/B978-0-12-811353-0.00053-1.
5. Zhang Y, He B, Wang H, et al. Associations between bone mineral density and coronary artery disease: a meta-analysis of crosssectional studies. Arch Osteoporos. 2020;15(1):24. doi:10.1007/s11657-020-0691-1.
6. Алиханова Н. А., Скрипникова И. А., Ткачева О. Н. и др. Ассоциация параметров сосудистой жесткости и субклинического атеросклероза с костной массой у женщин в постменопаузе. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(2):51-6. doi:10.15829/1728-8800-2016-2-51-56.
7. Rodríguez AJ, Scott D, Hodge A, et al. Associations between hip bone mineral density, aortic calcification and cardiac workload in community-dwelling older Australians. Osteoporos Int. 2017;28(7):2239-45. doi:10.1007/s00198-017-4024-1.
8. Rajamannan NM. Osteocardiology. Cardiac bone formation. London: Springer; 2018. ISBN: 978-3-319-64994-8.
9. Скрипникова И.А., Колчина М.А., Косматова О.В. и др. Оценка доклинических проявлений атеросклероза коронарных и периферических артерий и параметров костной прочности у женщин. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(6):868-75. doi:10.20996/1819-6446-2020-11-02.
10. Mishra BH, Mishra PP, Mononen N, et al. Lipidomic architecture shared by subclinical markers of osteoporosis and atherosclerosis: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Bone. 2020;131:115160. doi:10.1016/j.bone.2019.115160.
11. Dobnig H, Hofbauer L. Osteoporosis and atherosclerosis: common pathway. J Clin Endocrinol. 2009;2(3):12-6.
12. Yuan J, Tickner J, Mullin BH, et al. Advanced Genetic Approaches in Discovery and Characterization of Genes Involved with Osteoporosis in Mouse and Human. Front Genet. 2019;10:288. doi:10.3389/fgene.2019.00288.
13. Guéguen R, Jouanny P, Guillemin F, et al. Segregation analysis and variance components analysis of bone mineral density in healthy families. J Bone Miner Res. 1995;10(12):2017-22. doi:10.1002/jbmr.5650101223.
14. Andrew T, Antioniades L, Scurrah KJ, et al. Risk of wrist fracture in women is heritable and is influenced by genes that are largely independent of those influencing BMD. J Bone Miner Res. 2005;20(1):67-74. doi:10.1359/JBMR.041015.
15. Clark GR, Duncan EL. The genetics of osteoporosis. Br Med Bull. 2015;113(1):73-81. doi:10.1093/bmb/ldu042.
16. Hannan FM, Newey PJ, Whyte MP, et al. Genetics of skeletal disorders. Handbook of Experimental pharmocology. 2020;262. ISBN: 978-3-030-57377-5.
17. Robinson ME, Rauch F. Mendelian bone fragility disorders. Bone. 2019;126:11-7. doi:10.1016/j.bone.2019.04.021.
18. Миргалиева Р.Я., Хуснутдинова Э.К., Хусайнова Р.И. Генетические основы остеопороза. Медицинская генетика. 2018;17(7):3-10. doi:10.25557/2073-7998.2018.07.3-10.
19. Mo XB, Lu X, Zhang YH, et al. Gene-based association analysis identified novel genes associated with bone mineral density. PLoS One. 2015;10(3):e0121811. doi:10.1371/journal.pone.0121811.
20. Erdmann J, Kessler T, Munoz Venegas L, et al. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead. Cardiovasc Res. 2018;114(9):1241-57. doi:10.1093/cvr/cvy084.
21. Mahajan A, Taliun D, Thurner M, et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nat Genet. 2018;50(11):1505-13. doi:10.1038/s41588-018-0241-6.
22. Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hypercholesterolemia in Russia. Genes (Basel). 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.
23. Чепетова Т. В., Мешков А. Н. Гипертриглицеридемия: этиология, патогенез, диагностика. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(5):94-100.
24. den Uyl D, Nurmohamed MT, van Tuyl LH, et al. (Sub)clinical cardiovascular disease is associated with increased bone loss and fracture risk; a systematic review of the association between cardiovascular disease and osteoporosis. Arthritis Res Ther. 2011;13(1):R5. doi:10.1186/ar3224.
25. Qin G, Dong Z, Zeng P, et al. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a metaanalysis of 41 studies. Mol Biol Rep. 2013;40(1):497-506. doi:10.1007/s11033-012-2086-x.
26. Thakkinstian A, D’Este C, Eisman J, et al. Meta-analysis of molecular association studies: vitamin D receptor gene polymorphisms and BMD as a case study. J Bone Miner Res. 2004;19(3):419-28. doi:10.1359/JBMR.0301265.
27. Uitterlinden AG, Ralston CH, Brandi ML, et al. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant–level metaanalysis. Ann Int Med. 2006;145(4):255-64. doi:10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00005.
28. Zhang L, Yin X, Wang J, et al. Associations between VDR Gene Polymorphisms and Osteoporosis Risk and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A systematic review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2018;8(1):981. doi:10.1038/s41598-017-18670-7.
29. Van Schooten FJ, Hirvonen A, Maas LM, et al. Putative susceptibility markers of coronary artery disease: association between VDR genotype, smoking, and aromatic DNA adduct levels in human right atrial tissue. FASEB J. 1998;12(13):1409-17. doi:10.1096/fasebj.12.13.1409.
30. Pan XM, Li DR, Yang L, et al. No association between vitamin D receptor polymorphisms and coronary artery disease in a Chinese population. DNA Cell Biol. 2009;28(10):521-5. doi:10.1089/dna.2009.0908.
31. Lu S, Guo S, Hu F, et al. The Associations Between the Polymorphisms of Vitamin D Receptor and Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(21):e3467. doi:10.1097/MD.0000000000003467.
32. Ioannidis JP, Stavrou I, Trikalinos TA, et al. Association of polymorphisms of the estrogen receptor alpha gene with bone mineral density and fracture risk in women: a metaanalysis. J Bone Miner Res. 2002;17(11):2048-60. doi:10.1359/jbmr.2002.17.11.2048.
33. Маслова К. А., Крылов М. Ю., Торопцова Н.В. и др. Полиморфизмы генов эстрогеновых рецепторов α и β при постменопаузальном остеопорозе. Научно-практическая ревматология. 2008;46(3):16-22. doi:10.14412/1995-4484-2008-654.
34. Kung AWC, Lai BMH, Ng MYM, et al. T-1213C polymorphism of estrogen receptor beta is associated with low bone mineral density and osteoporotic fractures. Bone. 2006;39(5):1097-106. doi:10.1016/j.bone.2006.04.029.
35. Zhu H, Jiang J, Wang Q, et al. Associations between ERα/β gene polymorphisms and osteoporosis susceptibility and bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2018;18(1):11. doi:10.1186/s12902-018-0230-x.
36. Lu H, Higashikata T, Inazu A, et al. Association of estrogen receptor-alpha gene polymorphisms with coronary artery disease in patients with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(5):817-23. doi:10.1161/01.atv.0000014424.18209.21.
37. Alevizaki M, Saltiki K, Cimponeriu A, et al. Severity of cardiovascular disease in postmenopausal women: associations with common estrogen receptor alpha polymorphic variants. Eur J Endocrinol. 2007;156(4):489-96. doi:10.1530/EJE-06-0685.
38. Wei CD, Zheng HY, Wu W, et al. Meta-analysis of the association of the rs2234693 and rs9340799 polymorphisms of estrogen receptor alpha gene with coronary heart disease risk in Chinese Han population. Int J Med Sci. 2013;10(4):457-66. doi:10.7150/ijms.5234.
39. Ding J, Xu H, Yin X, Zhang FR, et al. Estrogen receptor α gene PvuII polymorphism and coronary artery disease: a metaanalysis of 21 studies. J Zhejiang Univ Sci B. 2014;15(3):243-55. doi:10.1631/jzus.B1300220.
40. Kostik MM, Smirnov AM, Demin GS, et al. Genetic polymorphisms of collagen type I α1 chain (COL1A1) gene increase the frequency of low bone mineral density in the subgroup of children with juvenile idiopathic arthritis. EPMA J. 2013;4(1):15. doi:10.1186/1878-5085-4-15.
41. Stewart TL, Roschger P, Misof BM et al. Association of COLIA1 Sp1 alleles with defective bone nodule formation in vitro and abnormal bone mineralization in vivo. Calcified Tissue International. 2005;77(2):113-8. doi:10.1007/s00223-004-0188-8.
42. Mann V, Ralston SH. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone. 2003;32(6):711-7. doi:10.1016/s8756-3282(03)00087-5.
43. Moradifard S, Hoseinbeyki M, Emam MM, et al. Association of the Sp1 binding site and -1997 promoter variations in COL1A1 with osteoporosis risk: The application of meta-analysis and bioinformatics approaches offers a new perspective for future research. Mutat Res. 2020;786:108339. doi:10.1016/j.mrrev.2020.108339.
44. Vafaie F, Yin H, O’Neil C, et al. Collagenase-resistant collagen promotes mouse aging and vascular cell senescence. Aging Cell. 2014;13(1):121-30. doi:10.1111/acel.12155.
45. Yu FY, Yang SC, Ji ES. The role of adventitia in hypoxic vascular remodeling. Sheng Li Xue Bao. 2018;70(2):211-6.
46. Cohen MM Jr. TGF beta/Smad signaling system and its pathologic correlates. Am J Med Genet A. 2003;116A(1):1-10. doi:10.1002/ajmg.a.10750.
47. McGuigan FE, Macdonald HM, Bassiti A, et al. Large-scale population-based study shows no association between common polymorphisms of the TGFB1 gene and BMD in women. J Bone Miner Res. 2007;22(2):195-202. doi:10.1359/jbmr.061016.
48. Langdahl BL, Uitterlinden AG, Ralston SH, et al. Largescale analysis of association between polymorphisms in the transforming growth factor beta 1 gene (TGFB1) and osteoporosis: the GENOMOS study. Bone. 2008;42(5):969-81. doi:10.1016/j.bone.2007.11.007.
49. Najar RA, Ghaderian SM, Panah AS. Association of transforming growth factor-β1 gene polymorphisms with genetic susceptibility to acute myocardial infarction. Am J Med Sci. 2011;342(5):365- 70. doi:10.1097/MAJ.0b013e318215908a.
50. Lu Y, Boer JM, Barsova RM, et al. TGFB1 genetic polymorphisms and coronary heart disease risk: a meta-analysis. BMC Med Genet. 2012;13:39. doi:10.1186/1471-2350-13-39.
51. Ferrari SL, Deutsch S, Choudhury U, et al. Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites. Am J Hum Genet. 2004;74(5):866-75. doi:10.1086/420771.
52. Canto-Cetina T, Polanco Reyes L, González Herrera L, et al. Polymorphism of LRP5, but not of TNFRSF11B, is associated with a decrease in bone mineral density in postmenopausal MayaMestizo women. Am J Hum Biol. 2013;25(6):713-8. doi:10.1002/ajhb.22464.
53. Yi J, Cai Y, Yao Z, et al. Genetic analysis of the relationship between bone mineral density and low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene polymorphisms. PLoS One. 2013;8(12):e85052. doi:10.1371/journal.pone.0085052.
54. Riancho JA, Olmos JM, Pineda B, et al. Wnt receptors, bone mass, and fractures: gene-wide association analysis of LRP5 and LRP6 polymorphisms with replication. Eur J Endocrinol. 2011;164(1):123-31. doi:10.1530/EJE-10-0582.
55. van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH, et al. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis. Journal of the American Medical Association. 2008;299(11):1277-90. doi:10.1001/jama.299.11.1277.
56. Xu Y, Gong W, Peng J, et al. Functional analysis LRP6 novel mutations in patients with coronary artery disease. PLoS One. 2014;9(1):e84345. doi:10.1371/journal.pone.0084345.
57. Sarzani R, Salvi F, Bordicchia M, et al. Carotid artery atherosclerosis in hypertensive patients with a functional LDL receptor-related protein 6 gene variant. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(2):150-6. doi:10.1016/j.numecd.2009.08.004.
58. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3689-98. doi:10.1210/jcem.80.12.8530621.
59. Shimodaira M, Nakayama T, Sato N, et al. Association study of aromatase gene (CYP19A1) in essential hypertension. Int J Med Sci. 2008;5(1):29-35. doi:10.7150/ijms.5.29.
60. Letonja M, Peterlin B, Bregar D, et al. Are the T/C polymorphism of the CYP17 gene and the tetranucleotide repeat (TTTA) polymorphism of the CYP19 gene genetic markers for premature coronary artery disease in Caucasians? Folia Biologica. 2005;51(3):76-81.
61. Bampali K, Grassos C, Mouzarou A, et al. Genetic Variant in the CYP19A1 Gene Associated with Coronary Artery Disease. Genet Res Int. 2015;2015:820323. doi:10.1155/2015/820323.
62. Garnero P, Borel O, Sornay-Rendu E, et al. Association between a functional interleukin-6 gene polymorphism and peak bone mineral density and postmenopausal bone loss in women: the OFELY study. Bone. 2002;31(1):43-50. doi:10.1016/s8756-3282(02)00810-4.
63. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS, et al. The interleukin-6-174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001;22(24):2243-52. doi:10.1053/euhj.2001.2678.