Инклисиран – новая эра в гиполипидемической терапии

М. И. Воевода; В. С. Гуревич; М. В. Ежов; И. В. Сергиенко

Статья

Инклисиран – новая эра в гиполипидемической терапии

М. И. Воевода, В. С. Гуревич, М. В. Ежов, И. В. Сергиенко

2022

https://doi.org/10.18087/cardio.2022.6.n2115

Инклисиран – новый гиполипидемический препарат, ингибирующий синтез белка PCSK9 с помощью процесса, называемого «РНК-интерференция», и представляющий собой двухцепочечную модифицированную РНК, связанную с углеводной молекулой N-ацетилгалактозамина (GalNAc) – лигандом асиалогликопротеинового рецептора, экспрессирующегося гепатоцитами. Попадая в гепатоциты, инклисиран вызывает расщепление матричной РНК и соответствующее снижение синтеза белка PCSK9. В свою очередь это приводит к усилению захвата циркулирующих липопротеидов низкой плотности (ЛНП) специфическими рецепторами гепатоцитов и соответственно к снижению их концентрации в крови. Эффективность и безопасность применения инклисирана для снижения концентрации холестерина (ХС) ЛНП в крови и влияния на риск развития кинических осложнений атеросклероза были изучены и изучаются в рамках программы ORION, включающей большое число клинических исследований. По результатам выполнения программы в настоящее время показано, что инклисиран эффективно снижает уровень ХС ЛНП и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в отсутствие клинически значимых неблагоприятных реакций. Важным преимуществом инклисирана по сравнению с другими липидснижающими препаратами является режим его введения – 2 раза в год, позволяющий значительно повысить приверженность пациентов к лечению и эффективность гиполипидемической терапии.

Воевода М. И., Гуревич В. С., Ежов М. В., Сергиенко И. В. Инклисиран – новая эра в гиполипидемической терапии. Кардиология. 2022;62(6):57-62. https://doi.org/10.18087/cardio.2022.6.n2115

Цитирование

Список литературы

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010;376(9753):1670–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5

2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111–88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455

3. Waters DD, Brotons C, Chiang C-W, Ferrières J, Foody J, Jukema JW et al. Lipid Treatment Assessment Project 2: A Multinational Survey to Evaluate the Proportion of Patients Achieving Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goals. Circulation. 2009;120(1):28–34. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838466

4. Gitt AK, Lautsch D, Ferrieres J, Kastelein J, Drexel H, Horack M et al. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statintreated patients. Atherosclerosis. 2016;255:200–9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.09.004

5. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, Morrison F, Mar P, Shubina M et al. Discontinuation of Statins in Routine Care Settings: A Cohort Study. Annals of Internal Medicine. 2013;158(7):526–34. DOI: 10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00004

6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. 2006;354(12):1264–72. DOI: 10.1056/NEJMoa054013

7. Banach M, Rizzo M, Obradovic M, Montalto G, Rysz J, Mikhailidis DP et al. PCSK9 Inhibition - A Novel Mechanism to Treat Lipid Disorders? Current Pharmaceutical Design. 2013;19(21):3869–77. DOI: 10.2174/13816128113199990303

8. Chaudhary R, Garg J, Shah N, Sumner A. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World Journal of Cardiology. 2017;9(2):76–91. DOI: 10.4330/wjc.v9.i2.76

9. Watts GF, Chan DC, Dent R, Somaratne R, Wasserman SM, Scott R et al. Factorial Effects of Evolocumab and Atorvastatin on Lipoprotein Metabolism. Circulation. 2017;135(4):338–51. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025080

10. Reyes-Soffer G, Pavlyha M, Ngai C, Thomas T, Holleran S, Ramakrishnan R et al. Effects of PCSK9 Inhibition with Alirocumab on Lipoprotein Metabolism in Healthy Humans. Circulation. 2017;135(4):352–62. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025253

11. Karagiannis AD, Liu M, Toth PP, Zhao S, Agrawal DK, Libby P et al. Pleiotropic Anti-atherosclerotic Effects of PCSK9 Inhibitors From Molecular Biology to Clinical Translation. Current Atherosclerosis Reports. 2018;20(4):20. DOI: 10.1007/s11883-018-0718-x

12. Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K et al. Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Archives of Medical Science. 2015;11(1):1–23. DOI: 10.5114/aoms.2015.49807

13. Banach M, Patti AM, Giglio RV, Cicero AFG, Atanasov AG, Bajraktari G et al. The Role of Nutraceuticals in Statin Intolerant Patients. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(1):96–118. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.040

14. Banerjee Y, Santos RD, Al-Rasadi K, Rizzo M. Targeting PCSK9 for therapeutic gains: Have we addressed all the concerns? Atherosclerosis. 2016;248:62–75. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.018

15. Wittrup A, Lieberman J. Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nature Reviews Genetics. 2015;16(9):543–52. DOI: 10.1038/nrg3978

16. Carthew RW, Sontheimer EJ. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642–55. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.035

17. Bernards R. Exploring the Uses of RNAi – Gene Knockdown and the Nobel Prize. New England Journal of Medicine. 2006;355(23):2391–3. DOI: 10.1056/NEJMp068242

18. Siomi H, Siomi MC. On the road to reading the RNA-interference code. Nature. 2009;457(7228):396–404. DOI: 10.1038/nature07754

19. Liu J, Carmell MA, Rivas FV, Marsden CG, Thomson JM, Song J-J et al. Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science. 2004;305(5689):1437–41. DOI: 10.1126/science.1102513

20. Meister G. Argonaute proteins: functional insights and emerging roles. Nature Reviews Genetics. 2013;14(7):447–59. DOI: 10.1038/nrg3462

21. Sledz CA, Holko M, de Veer MJ, Silverman RH, Williams BRG. Activation of the interferon system by short-interfering RNAs. Nature Cell Biology. 2003;5(9):834–9. DOI: 10.1038/ncb1038

22. Ozcan G, Ozpolat B, Coleman RL, Sood AK, Lopez-Berestein G. Preclinical and clinical development of siRNA-based therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews. 2015;87: 108–19. DOI: 10.1016/j.addr.2015.01.007

23. Rand TA, Petersen S, Du F, Wang X. Argonaute2 Cleaves the Anti-Guide Strand of siRNA during RISC Activation. Cell. 2005;123(4):621–9. DOI: 10.1016/j.cell.2005.10.020

24. Huang X, Leroux J-C, Castagner B. Well-Defined Multivalent Ligands for Hepatocytes Targeting via Asialoglycoprotein Receptor. Bioconjugate Chemistry. 2017;28(2):283–95. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00651

25. Wang N, Tall AR. A New Approach to PCSK9 Therapeutics. Circulation Research. 2017;120(7):1063–5. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310610

26. Cupido AJ, Kastelein JP. Inclisiran for the treatment of hypercholesterolaemia: implications and unanswered questions from the ORION trials. Cardiovascular Research (2020) 116, e136–e139; doi:10.1093/cvr/cvaa212

27. Nishikido T, Ray KK. Inclisiran for the treatment of dyslipidemia. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2018;27(3):287–94. DOI: 10.1080/13543784.2018.1442435

28. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics. 2018;28(3):109–18. DOI: 10.1089/nat.2018.0736

29. Nair JK, Willoughby JLS, Chan A, Charisse K, Alam MdR, Wang Q et al. Multivalent N-Acetylgalactosamine-Conjugated siRNA Localizes in Hepatocytes and Elicits Robust RNAi-Mediated Gene Silencing. Journal of the American Chemical Society. 2014;136(49):16958–61. DOI: 10.1021/ja505986a

30. Lamb YN. Inclisiran: First Approval. Drugs. 2021;81(3):389–95. DOI: 10.1007/s40265-021-01473-6

31. Frank-Kamenetsky M, Grefhorst A, Anderson NN, Racie TS, Bramlage B, Akinc A et al. Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(33):11915–20. DOI: 10.1073/pnas.0805434105

32. Banerjee Y, Pantea Stoian A, Cicero AFG, Fogacci F, Nikolic D, Sachinidis A et al. Inclisiran: a small interfering RNA strategy targeting PCSK9 to treat hypercholesterolemia. Expert Opinion on Drug Safety. 2022;21(1):9–20. DOI: 10.1080/14740338.2022.1988568

33. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1520–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

34. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1507–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

35. Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, Shah R. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology. 2020;134:69–73. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.08.018

36. Kallend D, Stoekenbroek R, He Y, Smith PF, Wijngaard P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inclisiran, a small interfering RNA therapy, in patients with hepatic impairment. Journal of Clinical Lipidology. 2022;16(2):208–19. DOI: 10.1016/j.jacl.2022.01.001

37. Wright RS, Collins MG, Stoekenbroek RM, Robson R, Wijngaard PLJ, Landmesser U et al. Effects of Renal Impairment on the Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Inclisiran: An Analysis of the ORION-7 and ORION-1 Studies. Mayo Clinic Proceedings. 2020;95(1):77–89. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.08.021

38. Leng G. Radical or not, NICE makes evidence based recommendations. BMJ. 2021;375:n2831. DOI: 10.1136/bmj.n2831

Документы

Информация

Автор

М. И. Воевода ФГБНУ "Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины", Новосибирск
В. С. Гуревич ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Минздрава России, Санкт-Петербург
М. В. Ежов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. Е.И. Чазова», Минздрава России, Москва
И. В. Сергиенко ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. Е.И. Чазова», Минздрава России, Москва

Название журнала

Кардиология

Ключевые слова

Статья