Нейропротективные эффекты сахароснижающих препаратов на модели фокальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс

Симаненкова А. В.; Фукс О. С.; Тимкина Н. В.; Тихомирова П. А.; Власов Т. Д.; Каронова Т. Л.

Статья

Нейропротективные эффекты сахароснижающих препаратов на модели фокальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс

Симаненкова А. В.,

Фукс О. С.,

Тимкина Н. В.,

Тихомирова П. А.,

Власов Т. Д.,

Каронова Т. Л.

2023

https://doi.org/10.18705/1607-419X-2023-29-6-579-592

Актуальность. Ишемический инсульт является одной из ведущих причин смерти больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. По результатам клинических и экспериментальных исследований доказана способность агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) уменьшать риск и тяжесть инсульта при СД, данные о влиянии ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) малочисленны. Прямого сравнительного исследования нейропротективного эффекта арГПП-1 и иНГЛТ-2 не проводилось.Цель исследования — оценить и сравнить влияние арГПП-1 различной продолжительности действия и иНГЛТ-2 различной селективности на выраженность неврологического дефицита и объем повреждения головного мозга на модели транзиторной фокальной ишемии головного мозга у крыс без СД.Материалы и методы. Крысы-самцы стока Wistar были разделены на группы (n = 10 в каждой) в зависимости от получаемой терапии: «ЭМПА» (эмпаглифлозин per os 2 мг/кг 1 раз в день), «КАНА» (канаглифлозин per os 25 мг/кг 1 раз в день), «ЛИРА» (лираглутид 1 мг/кг п/к 1 раз в день), «ДУЛА» (дулаглутид 0,12 мг/кг п/к каждые 72 часа), «СЕМА» (семаглутид 0,012 мг/кг п/к 1 раз в день), «МЕТ» (метформин per os 200 мг/кг 1 раз в день — группа сравнения), «Контроль» (введение 0,9 % раствора NaCl п/к 1 раз в день). Через 7 дней во всех группах производилось моделирование транзиторной фокальной 30-минутной филаментной ишемии головного мозга в бассейне средней мозговой артерии. Через 48 часов реперфузии оценивался неврологический дефицит по шкале Garcia, затем производился забор головного мозга и окраска срезов 1 %-ным раствором трифенилтетразолия хлорида для расчета объема повреждения.Результаты. Выраженность неврологического дефицита в группах «ЛИРА» (14,50 (12,25; 15,25) баллов) и «СЕМА» (14,00 (13,50; 18,00) баллов) была значимо меньше, чем в группе «Контроль» (11,00 (6,75; 12,00) баллов). Применение обоих иНГЛТ-2, так же, как и метформина, не оказало влияния на неврологический статус. В то же время терапия всеми исследуемыми препаратами оказала инфарктлимитирующий эффект по сравнению с группой «Контроль» (объем повреждения 24,50 (14,69; 30,12) % от общего объема мозга). При этом объем повреждения мозга в группе «МЕТ» (12,93 (6,65; 26,66) %) был больше такового в группах «ЭМПА» (6,08 (2,97; 7,63) %), «КАНА» (5,11 (3,96; 8,34) %), «ЛИРА» (3,40 (2,09; 8,08) %), «ДУЛА» (4,37 (2,72; 5,40) %), «СЕМА» (5,19 (4,11; 7,83) %). Заключение. иНГЛТ-2 различной селективности и арГПП-1 различной продолжительности действия обладают сходным инфарктлимитирующим эффектом при острой экспериментальной ишемии головного мозга. При этом нейропротективный потенциал арГПП-1 выше, так как характеризуется дополнительным положительным влиянием на неврологический статус.

Симаненкова А. В., Фукс О. С., Тимкина Н. В., Тихомирова П. А., Власов Т. Д., Каронова Т. Л. Нейропротективные эффекты сахароснижающих препаратов на модели фокальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс. Артериальная гипертензия. 2023;29(6):579-592. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2023-29-6-579-592

Цитирование

Список литературы

1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю., Мокрышева Н. Г., Андреева Е. Н., Безлепкина О. Б. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации (Вып. 11). Сахарный диабет. 2023;26(2S):1–231. doi:10.14341/DM13042

2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2022;45(1). doi.org/10.2337/dc22-S007

3. Wajngarten M, Silva GS. Hypertension and stroke: update on treatment. Eur Cardiol. 2019;14(2): 111–115. doi:10.15420/ecr.2019

4. Li AL, Ji Y, Zhu S, Hu ZH, Xu XJ, Wang YW et al. Risk probability and influencing factors of stroke in followed-up hypertension patients. BMC Cardiovasc Disord. 2022;22(1):328. doi:10.1186/s12872-022-02780-w

5. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К., Железнякова А. В., Исаков М. А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021;24(3):204–221. doi:10.14341/DM12759

6. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776–785. doi:10.1016/S2213-8587(19)30249-9

7. Tsai WH, Chuang SM, Liu SC, Lee CC, Chien MN, Leung CH et al. Effects of SGLT2 inhibitors on stroke and its subtypes in patients with type 2 dia-betes: a systematic review and metaanalysis. Sci Rep. 2021;11(1):15364. doi:10.1038/s41598-021-94945-4

8. Pawlos A, Broncel M, Woźniak E, Gorzelak-Pabiś P. Neuroprotective effect of SGLT2 inhibitors. Molecules. 2021;26(23): 7213. doi:10.3390/molecules26237213

9. Zhu H, Zhang Y, Shi Z, Lu D, Li T, Ding Y et al. The neuroprotection of liraglutide against ischaemia-induced apoptosis through the activation of the PI3K/AKT and MAPK pathways. Sci Rep. 2016;6:26859. doi:10.1038/srep26859

10. Sato K, Kameda M, Yasuhara T, Agari T, Baba T, Wang F et al. Neuroprotective effects of liraglutide for stroke model of rats. Int J Mol Sci. 2013;14(11):21513–21524. doi:10.3390/ijms141121513

11. Basalay MV, Davidson SM, Yellon DM. Neuroprotection in rats following ischaemia-reper-fusion injury by GLP-1 analogues-liraglutide and semaglutide. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(6):661–667. doi:10.1007/s10557-019-06915-8

12. Yang X, Feng P, Zhang X, Li D, Wang R, Ji C et al. The diabetes drug semaglutide reduces infarct size, inflammation, and apoptosis, and normalizes neurogenesis in a rat model of stroke. Neuropharmacology. 2019;158:107748. doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107748

13. Ozempic (semaglutide). Tertiary pharmacology/toxicology review. 2017.

14. Karimipour M, Shojaei Zarghani S, Mohajer Milani M, Soraya H. Pre-treatment with metformin in comparison with posttreatment reduces cerebral ischemia reperfusion induced injuries in rats. Bull Emerg Trauma. 2018;6(2):115–121. doi:10.29252/beat-060205

15. Al-Awar A, Almási N, Szabó R, Takacs I, Murlasits Z, Szűcs G et al. Novel potentials of the DPP-4 inhibitor sitagliptin against ischemia-reperfusion (I/R) injury in rat ex-vivo heart model. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3226. doi:10.3390/ijms19103226

16. Koizumi J. Experimental studies of ischemic brain edema. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Japanese J Stroke. 1986;8:1–8. doi.org/10.3995/jstroke.8.1

17. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989; 20(1):84–91. doi:10.1161/01.str.20.1.84

18. Garcia JH, Wagner S, Liu KF, Hu XJ. Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion in rats. Statistical validation. Stroke. 1995;26(4):627–34, discussion 635. doi:10.1161/01.str.26.4.627

19. Swanson RA, Morton MT, Tsao-Wu G, Savalos RA, Davidson C, Sharp FR. A semiautomated method for measuring brain infarct volume. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10(2):290–293.

20. Yu AS, Hirayama BA, Timbol G, Liu J, Basarah E, Kepe V et al. Functional expression of SGLTs in rat brain. Am J Physiol Cell Physiol. 2010;299(6): C1277–C1284. doi:10.1152/ajpcell.00296.2010

21. Lu P, Song Y, Zhu J, Meng H, Ye N, Wang M et al. Liraglutide protects injured neurons through down-regulating RAGE expression in ischemic rat brain after MCAO. Int J Clin Exp Pathol 2017;10(6):7232–7241.

22. Briyal S, Shah S, Gulati A. Neuroprotective and anti-apoptotic effects of liraglutide in the rat brain following focal cerebral ischemia. Neuroscience. 2014;28:269–281. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.09.064

23. Deng C, Cao J, Han J, Li J, Li Z, Shi N. Liraglutide activates the Nrf2/HO-1 antioxidant pathway and protects brain nerve cells against cerebral ischemia in diabetic rats. Comput Intell Neurosci. 2018;2018:3094504. doi:10.1155/2018/3094504

24. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122(2):531–544. doi:10.1053/gast.2002.31068

25. Аthаudа D. Thе gluсаgon-likе рерtidе-1 (GLР) rесерtor аs а thеrареutiс tаrgеt in раrkinson’s disеаsе: mесhаnisms of асtion. Drug Disсovery Todаy. 2016;21(5):802–818.

26. Тюренков И. Н., Бакулин Д. А., Куркин Д. В., Волотова Е. В. Нейропротективные свойства инкретиномиметиков при ишемии головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях. Проблемы эндокринологии. 2017;63(1):58–67. doi:10.14341/probl201763158-67

27. Teramoto S, Miyamoto N, Yatomi K, Tanaka Y, Oishi H, Arai H et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, provides neuroprotection in mice transient focal cerebral ischemia. J Cerebral Blood Flow Metab. 2011;31(8):1696–1705. doi:10.1038/jcbfm.2011.51

28. Мudаliаr S. Еffесts оf inсrеtin hоrmоnеs оn bеtа-сеll mаss аnd funсtiоn, bodу wеight, аnd hераtiс аnd mуосаrdiаl funсtiоn. Am J Med. 2010;123(l):19–27.

29. Oeseburg H, de Boer RA, Buikema H, van der Harst P, van Gilst WH, Silljé HH. Glucagon-like peptide-1 prevents reactive oxygen species-induced endothelial cell senescence through the activation of protein kinase A. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(7):1407–1414. doi:10.1161/ATVBAHA.110.206425

30. Goud A, Zhong J, Peters M, Brook RD, Rajagopalan S. GLP-1 agonists and blood pressure: a review of the evidence. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(2):16. doi:10.1007/s11906-015-0621-6

31. Ribeiro-Silva JC, Tavares CAM, Girardi ACC. The blood pressure lowering effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A mini-review of the potential mechanisms. Curr Opin Pharmacol. 2023;69:102355. doi:10.1016/j.coph.2023.102355

32. Wang B, Zhong J, Lin H, Zhao Z, Yan Z, He H et al. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013;15(8):737–749. doi:10.1111/dom.12085

33. Bharucha AE, Charkoudian N, Andrews CN, Camilleri M, Sletten D, Zinsmeister AR et al. Effects of glucagon-like peptide-1, yohimbine, and nitrergic modulation on sympathetic and parasympathetic activity in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;295(3):R874–R880. doi:10.1152/ajpregu.00153.2008

34. Fonseca VA, Devries JH, Henry RR, Donsmark M, Thomsen HF, Plutzky J. Reductions in systolic blood pressure with liraglutide in patients with type 2 diabetes: insights from a patient-level pooled analysis of six randomized clinical trials. J Diabetes Complications. 2014;28(3):399–405.

35. Zhang Q, Zhou S, Liu L. Efficacy and safety evaluation of SGLT2i on blood pressure control in patients with type 2 diabetes and hypertension: a new meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2023;15(1):118. doi:10.1186/s13098-023-01092-z

36. Abdel-Latif RG, Rifaai RA, Amin EF. Empagliflozin alleviates neuronal apoptosis induced by cerebral ischemia/ reperfusion injury through HIF-1α/VEGF signaling pathway. Arch Pharm Res. 2020;43(5):514–525. doi:10.1007/s12272-020-01237-y

37. Al-Mudhafar AM, Abed FN, Abosaooda M, Al-Mudhafar RH, Hadi NR. Neuroprotective effect of empagliflozinon cerebral ischemia/reperfusion injury in rat model. Ann Romanian Society Cell Biol. 2021;4876–4887.

38. Wang MY, Yu X, Lee Y, McCorkle SK, Chen S, Li J et al. Dapagliflozin suppresses glucagon signaling in rodent models of diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(25):6611–6616. doi:10.1073/pnas.1705845114

39. Poppe R, Karbach U, Gambaryan S, Wiesinger H, Lutzenburg M, Kraemer M et al. Expression of the Na+-D-glucose cotransporter SGLT1 in neurons. J Neurochem. 1997;69(1):84–94. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.69010084.x

40. Koepsell H. Glucose transporters in brain in health and disease. Pflugers Arch. 2020;472(9):1299–1343. doi:10.1007/s00424-020-02441-x

41. Enerson BE, Drewes LR. The rat blood-brain barrier transcriptome. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26(7):959–973. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600249

42. Nguyen T, Wen S, Gong M, Yuan X, Xu D, Wang C et al. Dapagliflozin activates neurons in the central nervous system and regulates cardiovascular activity by inhibiting SGLT-2 in mice. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:2781–2799. doi:10.2147/DMSO.S258593

43. Simanenkova AV, Fuks ОS, Timkina NV, Karonova TL, Tsyba DL, Kirik ОV et al. An experimental study of the neuroprotective effect of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors. J Evolutionary Biochem Physiol. 2022;58(5):1540–1553. doi:10.1134/S0022093022050234

44. Song P, Onishi A, Koepsell H, Vallon V. Sodium glucose cotransporter SGLT1 as a therapeutic target in diabetes mellitus. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(9):1109–1125. doi:10.1517/14728222.2016.1168808

45. Zhou Y, Wu W. The sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, empagliflozin, protects against diabetic cardiomyopathy by inhibition of the endoplasmic reticulum stress pathway. Cell Physiol Biochem. 2017;41(6):2503–2512. doi:10.1159/000475942

Документы

Источник

Информация

Автор

Симаненкова А. В. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Фукс О. С. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Тимкина Н. В. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Тихомирова П. А. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Власов Т. Д. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Каронова Т. Л. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Название журнала

Артериальная гипертензия

Ключевые слова

Статья