Спектр генетических вариантов в десмосомных генах у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка

А. Г. Шестак; О. В. Благова; Ю. А. Лутохина; С. Л. Дземешкевич; Е. В. Заклязьминская

Статья

Спектр генетических вариантов в десмосомных генах у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка

А. Г. Шестак,

О. В. Благова,

Ю. А. Лутохина,

С. Л. Дземешкевич,

Е. В. Заклязьминская

2021

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4692

Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) – генетически детерминированное заболевание миокарда с высоким риском внезапной сердечной смерти. Наиболее частые генетические формы заболевания ассоциированы с мутациями в генах десмосом.Цель: изучение представленности десмосомных форм заболевания и анализ спектра генетических вариантов в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP, в выборке российских больных с АКПЖ.Материал и методы: Клиническое обследование и установление диагноза АКПЖ включало ЭКГ покоя, 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, Эхо-КГ, рентгенографию органов грудной клетки, биопсию миокарда (по показаниям), МРТ сердца с контрастным усилением. Всем пациентам было проведено медико-генетическое консультирование. Поиск мутаций в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP был выполнен методом высокопроизводительного секвенирования на платформе IonTorrent с последующим прямым капиллярным секвенированием по Сенгеру непокрытых областей генов. Патогенность выявленных генетических вариантов была оценена согласно современным руководствам по интерпретации генетических вариантов.Результаты: Диагноз АКПЖ был установлен 80 российским неродственным пациентам. Более половины пробандов (57%) в исследуемой выборке составили пробанды с достоверным диагнозом АКПЖ, пробанды с вероятным и возможным диагнозами АКПЖ - 30% и 13% выборки, соответственно. Семейный анамнез, отягощенный по заболеваниям сердца и/или случаям ВСС, был отмечен в 30% семей. Варианты IV-V классов патогенности были выявлены у 15 (18,75%) пробандов в генах PKP2, DSG2, DSP. Выявляемость генетических вариантов IV-V классов патогенности различалась в подгруппах больных с различной степенью достоверности диагноза: 13 пробандов (28.3%) в подгруппе с достоверным и 2 пробанда (8.3%) в подгруппе с вероятным диагнозом АКПЖ. В подгруппе с возможным диагнозом генотип-позитивных пробандов выявлено не было. Варианты с неизвестным клиническим значением были обнаружены у 13 (16.25%) пробандов.Заключение: При молекулярно-генетическом исследовании десмосомных генов PKP2, DSG2, DSP, DSC2 и JUP у пациентов с направляющим диагнозом АКПЖ диагностический выход составил 19%. Выявляемость мутаций была наибольшей среди пациентов с достоверным диагнозом АКПЖ и выраженными клиническими признаками заболевания.

Шестак А. Г., Благова О. В., Лутохина Ю. А., Дземешкевич С. Л., Заклязьминская Е. В. Спектр генетических вариантов в десмосомных генах у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2021;26(10):4692. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4692

Цитирование

Список литературы

1. Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: An international task force consensus statement. Eur Heart J. 2015;36(46):3227-37. doi:10.1093/eurheartj/ehv162.

2. James CA, Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Evidence for progression increases. Eur. Heart J. 2020:14(41):1411-3. doi:10.1093/eurheartj/ehz705.

3. Oomen AWGJ, Semsarian C, Puranik R, et al. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: Progress and Pitfalls. Hear. Lung Circ. 2018;27(11):1310-7. doi:10.1016/j.hlc.2018.03.023.

4. Calkins H, Corrado D, Marcus F. Risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation. 2017:21(136):2068-82. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 117.030792.

5. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: A United States experience. Circulation. 2005;112(25):3823-32. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105. 542266.

6. Marcus FI, Fontaine GH, Guiraudon G, et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation. 1982:65(2):384-98.

7. Tabib A, Loire R, Chalabreysse L. Circumstances of death and gross and microscopic observations in a series of 200 cases of sudden death associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and/or dysplasia. ACC Current Journal Review. 2004:3(4):3000-5. doi:10.1161/01.CIR.0000108396.65446.21.

8. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В. и др. Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка как причина внезапной сердечной смерти молодых людей. Вестник аритмологии. 2012;69:38-48.

9. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). The Lancet. 2000:355(9221):2119-24. doi:10.1016/S01406736(00)02379-5.

10. Carvajal-Huerta L. Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy. J. Am. Acad. Dermatol. 1998:3(39):418-21. doi:10.1016/s01909622(98)70317-2.

11. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum. Mol. Genet. 2000:9(18):2761-6. doi:10.1093/hmg/9.18.2761.

12. Rampazzo A. Regulatory mutations in transforming growth factor-β3 gene involved in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovasc. Res. 2012:2(96):191-4. doi:10.1016/j.cardiores.2004.10.005.

13. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019:16(11):e301-e372. doi:10.1016/j.hrthm.2019.05.007.

14. Cirillo N. 150th anniversary series: Desmosomes in physiology and disease. Cell Commun.

15. Adhes. 2014:2(21):85-8. doi:10.3109/15419061.2013.863281.

16. Garcia-Gras E, Lombardi R, Giocondo MJ, et al. Suppression of canonical Wnt/βcatenin signaling by nuclear plakoglobin recapitulates phenotype of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. The Journal of clinical investigation. 2006:116(7):2012-21. doi:10.1172/JCI27751.

17. Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, et al. Central role for GSK3β in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016:1(5):e85923. doi:10.1172/jci. insight.85923.

18. Sato PY, Coombs W, Lin X, et al. Interactions between ankyrin-G, Plakophilin-2, and Connexin43 at the cardiac intercalated disc. Circ Res. 2011:109(2):193-201. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.247023.

19. Leo-Macias A, Agullo-Pascual E, Sanchez-Alonso JL, et al. Nanoscale visualization of functional adhesion/excitability nodes at the intercalated disc. Nat Commun. 2016:7:10342. doi:10.1038/ncomms10342.

20. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Eur. Heart J. 2010:31(7):806-14. doi:10.1093/eurheartj/ehq025.

21. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015:5(17):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.

22. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

23. Abou Tayoun AN, Pesaran T, DiStefano MT, et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. Hum. Mutat. 2018:11(39):1517-24. doi:10.1002/humu.23626.

24. Corrado D, Perazzolo Marra M, Zorzi A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: The Padua criteria. Int J Cardiol. 2020;319:106-14. doi:10.1016/j.ijcard.2020.06.005.

25. Baturova MA, Haugaa KH, Jensen HK, et al. Atrial fibrillation as a clinical characteristic of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: experience from the Nordic ARVC Registry. International journal of cardiology. 2020:298:39-43. doi:10.1016/j.ijcard.2019. 07.086.

26. Groeneweg JA, Bhonsale A, James CA, et al. Clinical Presentation, Long-Term Follow-Up, and Outcomes of 1001 Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Patients and Family Members. Circ. Cardiovasc. Genet. 2015:3(8):437-46.

27. Ohno S, Nagaoka I, Fukuyama M, et al. Age-dependent clinical and genetic characteristics in Japanese patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circ. J. 2013:6(77):1534-42. doi:10.1253/circj.CJ-66-0185.

28. Bauce B, Rampazzo A, Basso C, et al. Clinical phenotype and diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in pediatric patients carrying desmosomal gene mutations. Heart Rhythm. 2011:8(11):1686-95.

29. Sen-Chowdhry S, Syrris P, Ward D, et al. Clinical and genetic characterization of families with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy provides novel insights into patterns of disease expression. Circulation. 2007:115(13):1710-20.

30. Lopez-Ayala JM, Pastor-Quirante F, Gonzalez-Carrillo J, et al. Genetics of myocarditis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Heart Rhythm. 2015:12(4):766-73. doi:10.1016/j.hrthm.2015.01.001.

31. Благова О. В., Лутохина Ю. А., Коган Е. А. и др. Миокардит при аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка: частота, роль в формировании фенотипа, результаты лечения. 2020;8(3):59-72. doi:10.33029/2308-1198-2020-8-359-72.

32. Лутохина Ю. А., Благова О. В., Недоступ А. В. и др. Вклад сопутствующего миокардита в формирование различных клинических форм аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2781. doi:10.15829/1728-8800-2021-2781.

33. Kapplinger JD, Landstrom AP, Salisbury BA, et al. Distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia-associated mutations from background genetic noise. J. Am. Coll. Cardiol. 2011:23(57):2317-27. doi:10.1016/j.jacc.2010.12.036.

34. David KL, Best RG, Brenman LM, et al. Patient re-contact after revision of genomic test results: points to consider–a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2019:21:769-71. doi:10.1038/s41436-018-0391-z.

35. El Mecky J, Johansson L, Plantinga M, et al. Reinterpretation, reclassification, and its downstream effects: challenges for clinical laboratory geneticists. BMC Med Genomics. 2019:12(1):170. doi:10.1186/s12920-019-0612-6.

Документы

Информация

Автор

А. Г. Шестак ФГБНУ Российский научный центр хирургии им.акад. Б.В.Петровского
О. В. Благова Факультетская терапевтическая клиника им. В.Н. Виноградова, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Ю. А. Лутохина Факультетская терапевтическая клиника им. В.Н. Виноградова, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
С. Л. Дземешкевич ФГБНУ Российский научный центр хирургии им.акад. Б.В.Петровского
Е. В. Заклязьминская ФГБНУ Российский научный центр хирургии им.акад. Б.В.Петровского

Название журнала

Российский кардиологический журнал

Ключевые слова

Статья