Цель. Провести сравнительный анализ влияния “липофильного” аторвастатина и “гидрофильного” розувастатина на показатели клеточного иммунитета у пациентов с атеросклерозом.Материал и методы. В исследование было включено 35 пациентов в возрасте 62 [57;68] лет, 18 мужчин и 17 женщин, направленных на обследование в ИКК им. А. Л. Мясникова с предварительным диагнозом ишемическая болезнь сердца, атеросклероз коронарных и сонных артерий, и имеющих показания к интенсификации терапии статинами. У 17 пациентов доза аторвастатина была увеличена с 20 мг до 80 мг, у 18 пациентов — доза розувастатина с 10 мг до 40 мг. Всем пациентам исходно и через один месяц методами прямой иммунофлуоресценции и проточной цитофлуориметрии проводилось определение содержания в периферической крови популяций лимфоцитов, включая регуляторные и эффекторные субпопуляции, и основных фракций моноцитов. В условиях клеточной культуры изучено влияние аторвастатина и розувастатина на пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов и липополисахарид-индуцированный синтез цитокинов моноцитами, выделенных из крови доноров.Результаты. На фоне приема аторвастатина отмечено увеличение относительного содержания циркулирующих регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), увеличение соотношения Treg/Т-хелперы 17 (Th17) и уменьшение соотношения активированные CD4+Т-клетки/Treg. Терапия розувастатином не сопровождалась изменениями показателей клеточного иммунитета. Статины не влияли на субпопуляционный состав моноцитов крови. Обнаружено дозозависимое ингибирование статинами пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов; действие аторвастатина проявлялось при концентрации 10 нмоль/л, розувастатина — в 10 раз выше. Введение статинов, 10-100 нмоль/л, в культуру моноцитов не влияло ни на спонтанную, ни на индуцированную эндотоксином секрецию цитокинов.Заключение. В терапевтических дозах аторвастатин обладает иммуномодулирующей активностью, проявляющейся в увеличении относительного содержания регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов крови, что может быть обусловлено подавлением пролиферации эффекторных клеток.
1. Merino A., Buendia P., Martin-Malo A. et al. Senescent CD14+CD16+ monocytes exhibit proinflammatory and proatherosclerotic activity. The Journal of Immunology 2011; 186:1809-1815. doi: 10.4049/jimmunol.1001866.
2. Potekhina A., Pylaeva E.A., Provatorov S. et al. Treg/Th17 balance in stable CAD patients with different stages of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2015;238:17-21. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.088.
3. Филатова А.Ю., Пылаева Е.А., Потехина А.В. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов CD4+ как фактор, способствующий прогрессированию атеросклероза сонных артерий. Кардиология 2017;57:64-71.
4. Bedi O., Dhawan V., Sharma P.L. et al. Pleiotropic effects of statins: new therapeutic targets in drug design. Naunyn Schhmiebebergs Arch Pharmacol 2016; 389:695-712. doi: 10.1007/s00210-016-1252-4.
5. Арефьева Т.И., Филатова А.Ю., Потехина А.В. и др. Иммунотропные эффекты и предполагаемые механизмы действия ингибиторов 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статинов). Биохимия 2018; 8:1111-1129; в печати.
6. Mausner-Fainberg K., Luboshits G., Mor A. et al. The effect of HMG-CoA reductase inhibitors on naturally occurring CD4+CD25+ T cells. Atherosclerosis 2008;197:829-839.
7. Tang T.T., Song Y., Ding Y.J. et al. Atorvastatin upregulates regulatory T cells and reduces clinical disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Lipid Research 2011;52:1023-1032. doi: 10.1194/jlr.M010876.
8. Zhang D., Wang S., Guan Y. et al. Effect of oral atorvastatin on CD4+CD25+ regulatory T cells, FoxP3expression, and prognosis in patients with ST-segment elevated myocardial infarction before primary percutaneous coronary intervention. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2011;57:536-541. doi: 10.1097/FJC.0b013e318211d016.
9. Pylaeva EA., Potekhina A.V., Pogorelova O.A. et al. Opposite changes of regulatory T cell blood content may differentially contribute to atherosclerosis or lymphoproliferative disorders. OncoReview 2016;6:A29-36.
10. Кузнецова Г.В., Потехина А.В., Арефьева Т.И. и др. Влияние аторвастатина на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Атеросклероз и дислипидемии 2016;4:30-39.
11. Kurakata S., Kada M., Shimada Y. et al. Effects of different inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductase, pravastatin sodium and simvastatin, on sterol synthesis and immunological functions in human lymphocytes in vitro. Immunopharmacology 1996;34;51-61.
12. Meng X., Zhang K., Li J. et al. Statins induce the accumulation of regulatory T cells in atherosclerotic plaque. Mol Med 2012;18:598-605. doi: 10.2119/molmed.2011.00471.
13. Coen P.M., Flynn M.G., Markofski M.M. et al. Adding exercise to rosuvastatin treatment: influence on C-reactive protein, monocyte toll-like receptor 4 expression, and inflammatory monocyte (CD14+CD16+) population. Metabolism 2010;59:1775-1783. doi: 10.1016/j.metabol.2010.05.002.
14. Jaipersad A.S., Shantsila E., Blann A., et al. The effect of statin therapy withdrawal on monocyte subsets. European Journal of Clinical Investigation 2013;12:1307-1313. doi: 10.1111/eci.12183.
15. Veillard N.R., Braunersreuther V., Arnaud C., et al. Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages. Atherosclerosis 2006;1:51–58.
16. Montecucco F., Burger F., Pelli G., et al. Statins inhibit C-reactive protein-induced chemokine secretion, ICAM-1 upregulation and chemotaxis in adherent human monocytes. Rheumatology (Oxford) 2009;3:233-242. doi:10.1093/rheumatology/ken466.
17. Keiner PA, Davis PM, Murray JL, et al. Stimulation of inflammatory responses in vitro an in vivo by lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors. International Immunopharmacology. 2001;1:105-18.10.1093/rheumatology/ken466.
