Тромбоз сосудистого русла легких при COVID-19: клинико-морфологические параллели

Цель. Изучить гистологические изменения и особенности тромботического поражения сосудистого русла легких у пациентов, скончавшихся от новой коронавирусной инфекции (COVID-19), оценить связь разных доз антикоагулянтных препаратов и процессов тромбообразования, результатов лечения и динамики ряда клинических и лабораторных показателей этих больных.Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов стационарного лечения пациентов с COVID-19 в сочетании с морфологическим исследованием образцов легочной ткани скончавшихся больных. Изучена динамика и пиковые уровни Д-димера и фибриногена, тяжесть заболевания по шкале SOFA, распространенности пневмонии при компьютерной томографии (КТ), органная дисфункция легких, почек и печени. Оценена связь лечебных, промежуточных и профилактических дозировок антикоагулянтной терапии (АКТ) с течением и исходом заболевания, динамикой лабораторных показателей. Проведено гистологическое исследование сосудистого русла легких [окраска Martius Scarlet Blue (MSB) по Лендруму].Результаты. В исследование включены 313 пациентов (61 пациент скончался); медиана возраста 60 лет (межквартильный диапазон 51-66 лет). Частота прижизненно подтвержденных тромботических событий (ТС) - 4,8%. Выявлена сильная статистически значимая связь уровня D-димера с тяжестью в 3-4 балла по SOFA, летальным исходом, потребностью в кислородной поддержке, распространенностью поражения при КТ, снижением скорости клубочковой фильтрации, ТС. Летальный исход не наблюдался при нормальных значениях D-димера, наступал в 13% случаев при его повышении до 3 раз, в 48,5% - до 3-6 раз, в 64,6% - при увеличении более чем в 6 раз. Для высокого уровня фибриногена сильная статистически значимая связь прослеживалась с тяжестью по шкале SOFA в 3-4 балла, КТ3 и КТ4 степенях тяжести пневмонии, летальным исходом. Уровни D-димера и фибриногена продемонстрировали слабую корреляцию. Проведение АКТ в разных режимах (профилактическая, промежуточная и лечебная) не показало статистически значимой связи с уровнями D-димера, фибриногена, динамикой изменений при КТ, с общей летальностью. В гистологических препаратах 36 скончавшихся пациентов применена окраска MSB. Оценено 1394 сосуда. У всех 36 больных (100%) в сосудах разного калибра обнаружены тромбы различной давности. В сосудах калибра 3,5-30 мм тромбы встречались в 7%, калибра 0,034-0,84 мм - в 48%, среднего калибра 0,85-3,4 мм - в 45%. Доля тромбов возрастом 0-6 ч, 6-12 ч, 12-18 ч, 18-24 ч, >24 ч составила 12%, 14%, 62%, 5% и 7% соответственно.Заключение. Тромботические изменения в системе легочной артерии (ЛА) обнаруживались у всех скончавшихся пациентов, они поражали около трети сосудов легочного русла и представляли собой тромбы различной степени зрелости. Тромботические процессы в сосудистом русле легких играют значимую роль в патогенезе и танатогенезе при COVID-19. Критерием прогрессирования тромбоза в системе ЛА при COVID-19 может являться уровень D-димера, нарастание которого коррелировало с тяжестью легочной дисфункции, тромботическими изменениями легких, риском летального исхода и не зависело от характера АКТ.

Порембская О. Я., Кравчук В. Н., Гальченко М. И., Деев Р. В., Чесноков М. Ш., Аванесян А. В., Лобастов К. В., Цаплин С. Н., Лаберко Л. А., Ермаков В. С., Пашовкина О. В., Счастливцев И. В., Сайганов С. А. Тромбоз сосудистого русла легких при COVID-19: клинико-морфологические параллели. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2022;18(4):376-384. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-08-01

Цитирование

Список литературы

1. Malas M, Naazie I, Elsayed N, et al. Thromboembolism risk of COVID-19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta-analysis. E clinical medicine. 2020;29:100639. DOI:10.1016/j.eclinm.2020.100639.

2. Jimenez D, Garda-Sanchez A, Rali Pet al. Incidence of VTE and Bleeding Among Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. Chest. 2021;159(3):1182-96. DOI:10.1016/j.chest.2020.11.005.

3. Suh Y, Hong H, Ohana M, et al. Pulmonary Embolism and Deep Vein Thrombosis in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Radiology. 2021;298(2):E70-E80. DOI:10.1148/radiol.2020203557.

4. Moores L. Don't Do Anything! Just Stand There! Chest. 2021;159(3):908-9. DOI:10.1016/j.chest.2020.12.022.

5. Berger J, Kunichoff D, Adhikari S, et al. Prevalence and Outcomes of D-Dimer Elevation in Hospitalized Patients With COVID-19. Arteriosclerosis, Thrombosis, And Vascular Biology. 2020;40(10):2539-47. DOI:10.1161/atvbaha.120.314872.

6. Tsaplin S, Schastlivtsev I, Zhuravlev S, et al. The original and modified Caprini score equally predicts venous thromboembolism in COVID-19 patients. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;9(6):1371-81.e4. DOI:10.1016/j.jvsv.2021.02.018.

7. Lobastov K, Schastlivtsev I, Tsaplin S, et al. Prediction of Symptomatic Venous Thromboembolism in Covid-19 Patients: A Retrospective Comparison of Caprini, Padua, and IMPROVE-DD Scores. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022;10(2):572-3. DOI:10.1016/j.jvsv.2021.12.062.

8. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;1 8(5):1 023-6. DOI:10.1111/jth.14810.

9. Barnes G, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):72-81. DOI:10.1007/s11239-020-02138-z.

10. Лобастов К.В., Степанов Е.А., Цаплин С.Н., и др. Эффективность и безопасность повышенных доз антикоагулянтов у пациентов с COVID-19: результаты систематического обзора литературы и метаанализа. Хирург. 2022;(1-2):50-65.

11. Lopes RD, de Barros e Silva PGM, Furtado RHM, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397(10291):2253-63. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01203-4.

12. Sadeghipour P, Talasaz A, Rashidi F, et al. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit. JAMA. 2021;325(16):1620-30. DOI:10.1001/jama.2021.4152.

13. Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, et al. The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(9):790-802. DOI:10.1056/nejmoa2105911.

14. Porembskaya O, Lobastov K, Pashovkina O, et al. Thrombosis of pulmonary vasculature despite anticoagulation and thrombolysis: The findings from seven autopsies. Thromb Upd. 2020;(1):100017. DOI:10.1016/j.tru.2020.100017.

15. Lax S, Skok K, Zechner P, et al. Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome. Ann Intern Med. 2020;173(5):350-61. DOI:10.7326/m20-2566.

16. Levi M, Toh C, Thachil J, Watson H. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol. 2009;145(1):24-33. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x.

17. Lendrum A, Fraser D, Slidders W, Henderson R. Studies on the character and staining of fibrin. J Clin Pathol. 1962;15(5):401-13. DOI:10.1136/jcp.15.5.401.

18. Singhal S, Henderson R, Horsfield K, et al. Morphometry of the Human Pulmonary Arterial Tree. Circ Res. 1973;33(2):190-7. DOI:10.1161/01.res.33.2.190.

19. Lee D. Alternatives to P value: confidence interval and effect size. Korean J Anesthesiol. 2016;69(6):555-62. DOI:10.4097/kjae.2016.69.6.555.

20. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005;3(4):692-4. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.

21. Elieh Ali Komi D, Rahimi Y, Asghari R, et al. Investigation of the Molecular Mechanism of Coagulopathy in Severe and Critical Patients With COVID-19. Fron Immunol. 2021;12:762782. DOI:10.3389/fim-mu.2021.762782.

22. Varikasuvu S, Varshney S, Dutt N, et al. D-dimer, disease severity, and deaths (3D-study) in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 100 studies. Sci Rep. 2021;11(1):21888. DOI:10.1038/s41598-021-01462-5.

23. Blasi A, Meijenfeldt F, Adelmeijer J, et al. In vitro hypercoagulability and ongoing in vivo activation of coagulation and fibrinolysis in COVID-19 patients on anticoagulation. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2646-53. DOI:10.1111/jth.15043.

24. Martm-Rojas R, Perez-Rus G, Delgado-Pinos V, et al. COVID-19 coagulopathy: An in-depth analysis of the coagulation system. Eur J Haematol. 2020;105(6):741-50. DOI:10.1111/ejh.13501.

25. Milross L, Majo J, Cooper N et al. Post-mortem lung tissue: the fossil record of the pathophysiology and immunopathology of severe COVID-19. Lancet Respir Med. 2022;10(1):95-106. DOI:10.1016/s2213-2600(21)00408-2.

26. Fang X, Wang Y, Xu J, et al. Immunothrombosis in Acute Respiratory Dysfunction of COVID-19. Front Immunol. 2021;12:651545. DOI:10.3389/fimmu.2021.651545.

27. Nicolai L, Leunig A, Brambs S, et al. Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia Is Associated With Respiratory Failure and Coagulopathy. Circulation. 2020;142(12):1176-89. DOI:10.1161/circulationaha.120.048488.

28. Middleton E, He X, Denorme F, et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood. 2020;136(10):1169-1179. DOI:10.1182/blood.2020007008.

29. Menezes R, Rizwan T, Saad Ali S, et al. Postmortem findings in COVID-19 fatalities: A systematic review of current evidence. Leg Med. 2022;54:102001. DOI:10.1016/j.legalmed.2021.102001.

30. Copin M, Parmentier E, Duburcq T, et al. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection. Intensive Care Med. 2020;46(6):1124-6. DOI:10.1007/s00134-020-06057-8.

31. Radermecker C, Detrembleur N, Guiot J, et al. Neutrophil extracellular traps infiltrate the lung airway, interstitial, and vascular compartments in severe COVID-19. J Exp Med. 2020;217(12):e20201012. DOI:10.1084/jem.20201012.

32. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1116-20. DOI:10.1515/cclm-2020-0188.

33. Borczuk A, Salvatore S, Seshan S, et al. COVID-19 pulmonary pathology: a multi-institutional autopsy cohort from Italy and New York City. Mod Pathol. 2020;33(11):2156-2168. DOI:10.1038/s41379-020-00661-1.

34. Romanova E, Vasilyev V, Startseva G, et al. Cause of death based on systematic post-mortem studies in patients with positive SARS-CoV-2 tissue PCR during the COVID-19 pandemic. J Intern Med. 2021;290(3):655-65. DOI:10.1111/joim.13300.

35. Desborough M, Doyle A, Griffiths A, et al. Image-proven thromboembolism in patients with severe COVID-19 in a tertiary critical care unit in the United Kingdom. Thromb Res. 2020;193:1-4. DOI:10.1016/j.thromres.2020.05.049.

36. Yurdaisik I, Demiroz A, Oz A, et al. Postmortem Biopsies of the Lung, Heart, Liver, and Spleen of COVID-19 Patients. Cureus. 2021;13(12):e20734. DOI:10.7759/cureus.20734.

37. Robertson H. Dead space: the physiology of wasted ventilation. Eur Respir J. 2014:45(6):1704-16. DOI:10.1183/09031936.00137614.

38. Porembskaya O, Toropova Y, Tomson V, et al. Pulmonary Artery Thrombosis: A Diagnosis That Strives for Its Independence. Int J Mol Sci. 2020;21(14):5086. DOI:10.3390/ijms21145086.

39. Millar F, Summers C, Griffiths M, et al. The pulmonary endothelium in acute respiratory distress syndrome: insights and therapeutic opportunities. Thorax. 2016;71(5):462-73. DOI:10.1136/tho-raxjnl-2015-207461.

Документы

Информация

Автор

О. Я. Порембская Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
В. Н. Кравчук Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
М. И. Гальченко Санкт-Петербургский Государственный Аграрный Университет
Р. В. Деев Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
М. Ш. Чесноков Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
А. В. Аванесян Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
К. В. Лобастов Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
С. Н. Цаплин Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; Клиническая больница №1 (Волынская) Управления делами Президента Российской Федерации
Л. А. Лаберко Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
В. С. Ермаков Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова
О. В. Пашовкина Клиническая больница №1 (Волынская) Управления делами Президента Российской Федерации
И. В. Счастливцев Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
С. А. Сайганов Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова

Название журнала

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии

Ключевые слова

Статья