Цель. Оценка различных способов определения эффективности терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и аспиринорезистентности у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа (СД2).Материалы и методы. В проспективное исследование включены 78 пациентов с различными проявлениями ЦВЗ. Все пациенты получали 75 мг АСК. Наряду с комплексным клиническим обследованием проводилась лабораторная оценка функции тромбоцитов турбидиметрическим методом по G. Воrn на лазерном агрегометре, развернутый биохимический анализ крови (в том числе – с определением малой субъединицы липопротеинов низкой плотности [s-ЛПНП]), а также терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) ацетилсалициловой и салициловой кислот (СК) на газовом хроматомасс-спектрометре.Результаты. Среди всех пациентов в 53% случаев отмечалось отсутствие или недостаточность влияния АСК на агрегацию тромбоцитов. Было выделено две подгруппы пациентов: с СД2 (n=40) и без СД2 (n=38). При оценке лабораторных параметров выявлены различия между группами по уровню триглицеридов, s-ЛПНП, глюкозы и гликированного гемоглобина (p<0,05). Недостаточность влияния препарата на агрегационные характеристики тромбоцитов (агрегация) отмечалась у 65% больных с СД2 и у 38% без СД2. В группе пациентов с СД2 медиана концентрации АСК составила 0,01 [0; 0,32] мкг/мл, а СК – 0,20 [0; 0,39] мкг/мл, в то время как у пациентов без СД2 отмечались более высокие значения: АСК 0,29 [0,15; 0,55] мкг/мл, СК – 0,33 [0,05; 0,73] мкг/мл. Снижение концентрации АСК было ассоциировано с повышением уровня АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов. Выявлено значимое повышение уровней АДФи адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов при снижении концентрации АСК (р=0,004) и СК (р=0,006). Проведение ТЛМ продемонстрировало статистически значимое снижение уровня АСК при СД2 по сравнению с группой без СД2 (р=0,025).Заключение. Мониторинг терапии АСК целесообразно проводить как с оценкой тромбоцитарной агрегации, так и с помощью ТЛМ. Подтверждена взаимосвязь уровня АСК и СК в плазме крови и функциональной активности тромбоцитов. Наличие СД2 ассоциировано с определяемым при ТЛМ снижением концентрации АСК и аспиринорезистентностью.
1. World health statistics 2020: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization; 2020.
2. de Havenon A, Meyer C, McNally JS, et al. Subclinical Cerebrovascular Disease: Epidemiology and Treatment. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(10):39. DOI:10.1007/s11883-019-0799-1.
3. Godin O, Tzourio C, Maillard P, et al. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: the Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study. Circulation. 2011;123(3):266-73. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.961052.
4. de Havenon A, Majersik JJ, Tirschwell DL, McNally JS et al. Blood pressure, glycemic control, and white matter hyperintensity progression in type 2 diabetics. Neurology. 2019;92(11):e1168-75. DOI:10.1212/WNL.0000000000007093.
5. Суслина З.А., Танашян М. М., Домашенко М. А. Индивидуализация антиагрегантной терапии у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Клиническая Фармакология и Терапия. 2011;20(5): 70-4.
6. Zhao B, Wu Q, Wang L, et al. Pros and Cons of Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Secondary Study of Trial Sequential Analysis. Front Pharmacol. 2021;11:592116. DOI:10.3389/fphar.2020.592116.
7. Bowman L, Mafham M, Stevens W, et al.; ASCEND Study Collaborative Group. ASCEND: A Study of Cardiovascular Events in Diabetes: Characteristics of a randomized trial of aspirin and of omega-3 fatty acid supplementation in 15,480 people with diabetes. Am Heart J. 2018;198:135-44. DOI:10.1016/j.ahj.2017.12.006.
8. Tanashyan MM, Domashenko MA, Raskurazhev AA. Aspirin Resistance: Clinical and Molecular Genetic Evaluation Techniques. Human Physiology. 2017;43:904-9. DOI:10.1134/S0362119717080126.
9. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet. 2006;367(9510):606-17. DOI:10.1016/S01406736(06)68040-9.
10. Ионова В.Г., Суслина З.А., Демина Е.Г. Способ исследования антиагрегационного действия препаратов с помощью определения агрегации тромбоцитов in vitro. Патент на изобретение № 2188419
11. Raskurazhev A.A., Khamidova Z.M., Shabalina A.A et al. Genetic markers of aspirin-sensitivity in patients with cerebrovascular disease. European Stroke Conference. 23rd Conference, Nice, France, May 6-9, 2014: Abstract e-Book. Verebrovasc Dis. 2014;37(Suppl. 1):1-2. DOI:10.1159/000362854.
12. Способ количественного определения салицилатов в плазме крови. Патент РФ № RU2622 996 от 21.06.2017. Доступно на: https://i.moscow/patents/RU2622996C1_20170621.
13. Дедов И.И., Ткачук В.А., Гусев Н.Б., и др. Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств. Сахарный Диабет. 2018;21(5):364-75. DOI:10.14341/DM9730.
14. Dugani S, Ames JM, Manson JE, et al. Weighing the Anti-Ischemic Benefits and Bleeding Risks from Aspirin Therapy: A Rational Approach. Curr Atheroscler Rep. 2018;20(3):15. DOI:10.1007/s11883018-0717-y.
15. Neergaard-Petersen S, Hvas AM, Grove EL, et al. The Influence of Haemoglobin A1c Levels on Platelet Aggregation and Platelet Turnover in Patients with Coronary Artery Disease Treated with Aspirin. PLoS One. 2015;10(7):e0132629. DOI:10.1371/journal.pone.0132629.
16. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств. М.: Медицинское Информационное Агентство; 2011.
17. Orme R, Judge HM, Storey RF. Monitoring Antiplatelet Therapy. Semin Thromb Hemost. 2017;43(3):311-9. DOI:10.1055/s-0036-1597298.
18. Born GV. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962;194:927-9. DOI:10.1038/194927b0.
19. Способ выявления резистентности к антиагрегантным препаратам у больных с прогрессирующим церебральным атеросклерозом. Патент РФ 2478965 C1, 10.04.2013. Заявка № 2012106483/15 от 24.02.2012. Доступно на: http://www.freepatent.ru/patents/2478965.
20. Paven E, Dillinger JG, Bal DitSollier C, et al. Determinants of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2020;46(5):370-6. DOI:10.1016/j.diabet.2019.11.002.
21. Winocour PD, Kinlough-Rathbone RL, Mustard JF. Platelet survival in rats with spontaneous diabetes mellitus. J Lab Clin Med. 1987;109(4):464-8. PMID: 3819581.
22. Antovic JP, Skeppholm M, Eintrei J, et al. Evaluation of coagulation assays versus LC-MS/MS for determinations of dabigatran concentrations in plasma. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(11):187581. DOI:10.1007/s00228-013-1550-4.
