Плазменные концентрации ингибиторов фактора Xa и риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Нарышкина Е. А.; Бочков П. О.; Чашкина М. И.; Федина Л. В.; Шаталова Н. А.; Хайрутдинов Е. Р.; Мирзаев К. Б.; Кривошеева Н. М.; Ерошкин К. Е.; Комарова А. Г.; Андреев Д. А.; Сычев Д. А.

Статья

Плазменные концентрации ингибиторов фактора Xa и риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Нарышкина Е. А.,

Бочков П. О.,

Чашкина М. И.,

Федина Л. В.,

Шаталова Н. А.,

Хайрутдинов Е. Р.,

Мирзаев К. Б.,

Кривошеева Н. М.,

Ерошкин К. Е.,

Комарова А. Г.,

Андреев Д. А.,

Сычев Д. А.

2025

https://doi.org/10.20996/1819-6446-2025-3236

Цель. Определить плазменные концентрации прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) на фоне фибрилляции предсердий (ФП) и сравнить их с уровнем ПОАК у пациентов с ФП без ИИ, получающих аналогичную терапию.Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование на базе сосудистого центра ММНКЦ им. С. П. Боткина с апреля 2022 по апрель 2023 гг. Основную группу составили 82 пациента с кардиоэмболическим инсультом на фоне ФП, контрольную — 130 пациентов с ФП без инсульта и транзиторной ишемической атаки, пациенты обеих групп получали ПОАК (апиксабан или ривароксабан) не менее 3 месяцев. Диагностика включала компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, лабораторные анализы и оценку тяжести инсульта по шкале NIHSS. Плазменные концентрации ПОАК измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Минимально определяемой концентрацией служил нижний предел количественного определения методики, который составил 5 нг/мл.Результаты. В основной группе пациентов концентрации ПОАК были ниже, что статистически значимо превышало показатель контрольной группы (52,4% vs 1,5%, p<0,001). Пациенты, принимающие ривароксабан или апиксабан, имели концентрации ниже нижнего предела количественного определения методики в 58,5% случаев vs 2,5% (p<0,001) и 41,4% vs 0% (p<0,001), соответственно. При этом необоснованно сниженные дозы ПОАК встречались у 45,1% пациентов основной группы и лишь у 19,2% — контрольной (p<0,001). Тяжесть инсульта (по NIHSS) и летальность не имели статистически значимых различий между пациентами с концентрациями ниже нижнего предела количественного определения и терапевтическими. Пациенты с инсультом имели более высокий риск по шкале CHA2DS2-VASc — 6 баллов (р<0,001).Заключение. Значительная доля пациентов с ФП и кардиоэмболическим ИИ демонстрирует плазменные концентрации ПОАК ниже уровня количественного определения, что может способствовать возникновению инсульта, несмотря на назначенную терапию. Существует необходимость разработки клинических критериев для отбора пациентов, нуждающихся в мониторинге концентраций ПОАК и персонализации терапии с целью снижения риска тромботических событий.

Нарышкина Е. А., Бочков П. О., Чашкина М. И., Федина Л. В., Шаталова Н. А., Хайрутдинов Е. Р., Мирзаев К. Б., Кривошеева Н. М., Ерошкин К. Е., Комарова А. Г., Андреев Д. А., Сычев Д. А. Плазменные концентрации ингибиторов фактора Xa и риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2025;21(5):415-422. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2025-3236

Цитирование

Список литературы

1. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.

2. Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS) Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4701. DOI:10.15829/1560-4071-2021-4701.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.

4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.

5. Lurie A, Wang J, Hinnegan KJ, et al. Prevalence of Left Atrial Thrombus in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2875-86. DOI:10.1016/j.jacc.2021.04.036.

6. Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-20. DOI:10.1055/a-1450-8178.

7. Tripodi A. To measure or not to measure direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures. J Thromb Haemost. 2016;14(7):1325-7. DOI:10.1111/jth.13344.

8. Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2018;118(3):437-50. DOI:10.1055/s-0038-1627480.

9. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-962. DOI:10.1093/eurheartj/ehw210.

10. Klinicheskaya farmakologiya: nacional`noe rukovodstvo pod red. V.I.Petrova, D.A. Sy`cheva, A.L. Hohlova. — 2-e izd., pererab. i dopMoskva GEOTAR-Media, 2024. (In Russ) [Клиническая фармакология: национальное руководство/под ред. В.И.Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд., перераб. и доп. Москва ГЭОТАР-Медиа, 2024.

11. Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high‐risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16(5):842-8. DOI:10.1111/jth.14001.

12. Testa S, Palareti G, Legnani C, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Adv. 2024;8(8):1846-56. DOI:10.1182/bloodadvances.2023012408.

13. Testa S, Legnani C, Antonucci E, et al. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2019;17(7):1064-72. DOI:10.1111/jth.14457.

14. Salmonson T, Dogné JM, Janssen H, et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future: Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017;3(1):42-7. DOI:10.1093/ehjcvp/pvw032.

15. Федина Л.В., Сычев И.Н., Мирзаев К.Б. и др. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4/5, ABCB1 на остаточную равновесную концентрацию апиксабана и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2024;20(1):19-26. DOI:10.20996/1819-6446-2024-2941.

16. Tarn DM, Shih K, Tseng CH, et al. Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban: A Cross-Sectional Survey of Atrial Fibrillation Patients. JACC Adv. 2023;2(1):100175. DOI:10.1016/j.jacadv.2022.100175.

17. Gao H, Li Y, Sun H, et al. Trough Concentration Deficiency of Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Leading to Thromboembolism Events. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;80(6):869-76. DOI:10.1097/FJC.0000000000001360.

18. Aakerøy R, Gynnild MN, Løfblad L. Direct oral anticoagulant concentrations and adherence in stroke patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024;134(1):175-85. DOI:10.1111/bcpt.13953.

19. Nosáľ V, Petrovičová A, Škorňová I. Plasma levels of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients at the time of embolic stroke: a pilot prospective multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(4):557-64. DOI:10.1007/s00228-022-03280-8

20. Kwah LK, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60(1):61. DOI:10.1016/j.jphys.2013.12.012.

21. Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory Assessmо

22. Тавлуева Е.В., Савкова О.Н., Зернова Е.В. и др. Частота использования пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике у пациентов, госпитализированных с острым ишемическим инсультом. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):5149. DOI:10.15829/1560-4071-2022-5149.

23. Соколов А.В., Липатова Т.Е., Решетько О.В. Оценка приверженности больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе лечения. Качественная клиническая практика. 2021;(3):50-6. DOI:10.37489/2588-0519-2021-3-50-56.

24. Гиляревский С.Р., Вереина Н.К., Голшмид М.В. Современные возможности использования лабораторных методов контроля эффективности и безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(3):290-7. DOI:10.20996/1819-6446-2023-2922.

25. Purrucker JC, Haas K, Rizos T et al.; RASUNOA Investigators (Registry of Acute Stroke Under New Oral Anticoagulants). Coagulation Testing in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke. 2017;48(1):152-8. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.014963.

26. Lin SY, Tang SC, Kuo CH, et al. The association between direct oral anticoagulant concentration upon acute stroke and stroke outcome. Eur J Intern Med. 2023;113:31-7. DOI:10.1016/j.ejim.2023.03.023.

27. Macha K, Marsch A, Siedler G et al. Cerebral Ischemia in Patients on Direct Oral Anticoagulants. Stroke. 2019;50(4):873-9. DOI:10.1161/STROKEAHA.118.023877.

28. Seiffge DJ, Kägi G, Michel P et al.; Novel Oral Anticoagulants in Stroke Patients study group. Rivaroxaban plasma levels in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018;83(3):451-9. DOI:10.1002/ana.25165.

29. Rizos T, Meid AD, Huppertz A, et al. Low Exposure to Direct Oral Anticoagulants Is Associated with Ischemic Stroke and Its Severity. J Stroke 2022;24(1):88-97. DOI:10.5853/jos.2020.04952.

30. С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.М. Лукьянов и др. Госпитальный регистр больных, перенесших острое мозговое кровоо- бращение (РЕГИОН): портрет заболевшего и исходы стационарного этапа лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(6):32-8. DOI:10.15829/1728-8800-2018-6-32-38.

31. Воронина В.П., Загребельный А.В., Лукина Ю.В. и др. Особенности течения мозгового инсульта у больных с сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН-М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(5):60-5. DOI:10.15829/1728-8800-2019-5-60-65.

Документы

Источник

Информация

Автор

Нарышкина Е. А. ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Бочков П. О. ГБУЗ «Московский научно-практический центр лабораторных исследований Департамента здравоохранения города Москвы»
Чашкина М. И. ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Федина Л. В. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Шаталова Н. А. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Хайрутдинов Е. Р. Университетская клиника Гиссена и Марбурга
Мирзаев К. Б. ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского»
Кривошеева Н. М. ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы
Ерошкин К. Е. ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы
Комарова А. Г. ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы
Андреев Д. А. ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Сычев Д. А. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского»

Название журнала

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии

Ключевые слова

Статья