17 Шварц Я. Ш. Часовских М. И. Долганова О. М. воспаление фиброз макрофаги цитокины холестерин оксистеролы мевалонатный путь 2014 2022-04-12 Атеросклероз    При хроническом воспалении и атерогенезе в макрофагах накапливаются свободный холестерин (ХС) и его окисленные производные, оксистеролы (ОС). Однако влияние этих стеролов на баланс про- и антивоспалительных цитокинов в макрофагах в воспалительном ответе изучено крайне слабо. И ХС, и ОС способны влиять на активность мевалонатного метаболического пути и ядерных гормональных рецепторов LXR. Тем не менее роль этого пути и рецепторов LXR в макрофаг-поляризующих эффектах ХС и ОС неизвестна. В данной работе исследовали эффекты ХС и ОС на про- и антивоспалительный /фиброгенный ответ макрофагов, а также роль мевалонат- и LXR-зависимых механизмов в этих эффектах. В культуре макрофагов изучали эффект ХС, ОС, аторвастатина и мевалоновой кислоты на ЛПС-индуцированную продукцию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста бета 1 (ТФР-β1). Исследование проводилось на первичных мышиных макрофагах, предварительно инкубированных с ХС, 25-гидроксихолестеролом (25-ОН-ХС), 7-кето-ХС, фарнезолом или аторвастатином в присутствии или в отсутствие мевалоната. Далее клетки стимулировали бактериальным липополисахаридом (ЛПС) и определяли продукцию цитокинов. Преинкубация макрофагов с ХС, 25-ОН-ХС или аторвастатином снижала ЛПС-индуцированную продукцию ФНО-α, тогда как добавление в культуры мевалоновой кислоты отменяло эффекты аторвастатина и ХС. 25-ОН-ХС, 7-кето-ХС и аторвастатин (но не фарнезол) ингибировали продукцию ИЛ-10 в ЛПС-стимулированных макрофагах, а добавление мевалоната в инкубационную среду, содержащую ХС или аторвастатин, восстанавливало эту продукцию. Присутствие ХС или аторвастатина в среде преинкубации значительно усиливало продукцию ТФР-β1, в то время как 25-ОН-ХС или фарнезол резко тормозили эту продукцию. Мевалонат отменял влияние ХС или аторвастатина, но не 25-ОН-ХС или фарнезола на продукцию ТФР-β1. Сделан вывод, что при воспалении присутствие ХС в микроокружении макрофагов способствует формированию в них антивоспалительного и фиброгенного типа ответа, и этот ответ связан, по крайней мере частично, с дефицитом промежуточных продуктов мевалонатного пути, в частности с дефицитом фарнезилпирофосфата. В то же время гидроксистеролы подавляют и про-, и антивоспалительный ответ макрофагов независимо от влияния на мевалонатный путь. Очевидно, фармакологическое вмешательство в процесс фарнезилирования может быть новым подходом к контролю хронического воспалительного ответа, в том числе атерогенеза. https://www.cardiojournal.online/publication/11219 https://www.cardiojournal.online/files/11813